Nội dung
Autophagy là gì?
Autophagy (tự thực) là cơ chế tự nhiên, được điều hòa, phá hủy của tế bào nhằm tháo rời các thành phần không cần thiết hoặc rối loạn chức năng, liên quan đến sự thoái hóa protein, chuyển hóa cơ quan và phân hủy không chọn lọc các thành phần tế bào chất.
Autophagy là một quá trình thích nghi được bảo tồn cao, qua đó các tế bào nhân chuẩn cung cấp vật liệu tế bào chất có thể phân tán hoặc có khả năng gây nguy hiểm cho lysosome để thoái hóa trong các điều kiện căng thẳng tế bào khác nhau, bao gồm thiếu hụt, suy giảm yếu tố tăng trưởng, nhiễm trùng, năng lượng thấp và thiếu oxy.
Chức năng chính của autophagy là cung cấp chất dinh dưỡng cho các chức năng quan trọng của tế bào trong quá trình nhịn ăn và các dạng căng thẳng khác, đồng thời rất quan trọng để duy trì cân bằng nội môi sinh vật trong cả tình huống sinh lý và bệnh lý
Phân loại Autophagy
Nói chung, autophagy tồn tại ba loại, bao gồm macroautophagy, microautophagy và autophagy qua trung gian chaperone.
Macroautophagy (được gọi trong suốt bài viết này là autophagy), là con đường chính được sử dụng chủ yếu để loại bỏ các bào quan tế bào bị hư hỏng hoặc các protein không được sử dụng và được chia thành autophagy chính tắc và không chính tắc.
Trong bài viết này, chúng tôi tập trung vào tiến trình nghiên cứu về macroautophagy.
Canonical Autophagy
Canonical autophagy cũng được coi là một quá trình không chọn lọc, là quá trình được bảo tồn cao trong đó các tế bào nhân chuẩn sẽ loại bỏ nội dung tế bào chất của chính chúng bằng cách cô lập vào một thực bào và sau đó hợp nhất với lysosome để thoái hóa.
mTOR là cơ quan điều chỉnh chính của các cơ chế phân tử của bệnh tự kỷ kinh điển. Kích thích gây ra bệnh tự thực (chẳng hạn như thiếu chất dinh dưỡng, căng thẳng, thiếu oxy) kích hoạt sự kích hoạt AMPK, chất có hoạt tính kinase ức chế mTOR, sau đó kích hoạt phức hợp tiền khởi đầu, bao gồm ULK1/2, ATG13, ATG101 và FIP200.
Phức hợp này sau đó kích hoạt phức hợp PI3K (VPS34, Beclin 1 và ATG14).
Phức hợp PI3K tạo ra phosphatidylinositol 3-phosphate (PI3P), hoạt động như chất truyền tin tuyển dụng cho hai hệ thống liên hợp giống ubiquitin ở hạ lưu.
Một trong những hệ thống liên hợp giống ubiquitin chịu trách nhiệm hình thành phức hợp protein siêu phân tử chứa ATG5, ATG12 và 16 giống 1 liên quan đến autophagy (ATG16L1), bao gồm cả 7 liên quan đến autophagy (ATG7) và ATG10. một hợp chất khác của ATG3, ATG4 và ATG7, thúc đẩy sự phân cắt các thành viên của họ protein Atg8, bao gồm LC3 của con người và sự liên hợp của chúng với phosphatidylanolamine (PE).
Hoạt động và sự phối hợp của hai hệ thống này tạo điều kiện thuận lợi cho việc mở rộng và niêm phong autophagosome, cũng như quá trình lipid hóa và gắn LC3-PE vào màng autophagosomal.
Non-canonical Autophagy
Ngược lại, quá trình tự thực không chính tắc (non-canonical Autophagy) được coi là một quá trình cụ thể nhắm mục tiêu có chọn lọc vào chất nền bên trong tế bào.
Quá trình tự thực có chọn lọc là quá trình tự thực của oragenelles, chẳng hạn như ribophagy, pexophagy, lipophagy, chlorophagy, ]mitophagy và những loại khác.
Hiện tại, ty thể là một đại diện của bệnh tự kỷ có chọn lọc, có thể được điều chỉnh bởi các cơ chế khác nhau tùy thuộc vào bối cảnh sinh lý. Đây là hai cơ chế khác nhau để điều chỉnh quá trình nguyên phân.
Một chất điều phối quan trọng là Parkin.
Sau khi bị tổn thương hoặc khử cực, kinase ty lạp thể do PteN gây ra kinase 1 (PiNK1) trở nên ổn định và huy động protein Ub E3 ligase Parkin. PiNK1 và Parkin lắp ráp chuỗi Ub (pUb) được phosphoryl hóa trên một số protein của màng ngoài ty thể thông qua cơ chế tiếp liệu.
Các protein này của màng ty thể bên ngoài lần lượt tuyển dụng các thụ thể hàng hóa như miền liên kết với canxi và miền chứa cuộn dây chứa protein 2 (NDP52) và optineurin (OPtN).
Trong quá trình này, Ub tự do bị phosphoryl hóa bởi PiNK1 và Parkin gắn polyUb vào bề mặt ty thể và miền giống ubiquitin (uBl) của Parkin.
Những sự kiện phosphoryl hóa này tăng cường cả hoạt động ligase ubiquitin của Parkin và thời gian lưu giữ của nó trên ty thể bị tổn thương.
Một tác nhân khác trong quá trình nguyên phân là taNKbind kinase 1 (tBK1), thúc đẩy sự kết hợp của hàng hóa với thực bào thông qua quá trình phosphoryl hóa các miền liên kết ub và LIR của một số thụ thể hàng hóa, do đó làm tăng ái lực của chúng với pub và LC3 tương ứng.
Đáng chú ý, quá trình nguyên phân cũng có thể xảy ra theo cách độc lập thông qua các protein ty thể như protein tương tác protein BCL2/adenovirus E1B giống protein 3 (NiX), protein chứa miền FuN14 1 (FuNDC1) và protein tương tác protein BCL2/adenovirus E1B. 3 (BNiP3), có vùng tương tác LC3 (LIR) và do đó có chức năng như các cơ quan tiếp nhận hàng hóa trực tiếp. chúng thường được điều hòa bởi quá trình phosphoryl hóa phụ thuộc vào căng thẳng.
Cuối cùng, lipid, bao gồm phospholipid, chẳng hạn như cardiolipin và ceramide, đã được chứng minh là có tác dụng điều hòa quá trình nguyên phân. trong các tế bào thần kinh, cardiolipin nằm ở màng trong của ty thể khỏe mạnh, nhưng khi ty thể bị tổn thương, nó sẽ được đưa ra ngoài và hiện diện trên bề mặt ty thể, nơi nó được LC3 nhận ra.
Autophagy là một con đường dị hóa tế bào liên quan đến sự thoái hóa protein, sự luân chuyển của các cơ quan và sự phân hủy không chọn lọc của các thành phần tế bào chất. Quá trình này bao gồm sáu giai đoạn, bao gồm cảm ứng, tạo mầm thực bào, mở rộng thực bào, hình thành autophagosome, phản ứng tổng hợp lysosome và suy thoái thành phần.
Chức năng của Autophagy
Autophagy là một hệ thống thoái hóa nội bào cung cấp các thành phần tế bào chất cho lysosome. Mặc dù đơn giản nhưng những tiến bộ gần đây đã chứng minh rằng quá trình tự thực có nhiều vai trò sinh lý và sinh lý bệnh khác nhau, đôi khi rất phức tạp.
Quá trình Autophagy
Quá trình tự thực bao gồm một số bước tuần tự—cô lập, vận chuyển đến lysosome, thoái hóa và sử dụng các sản phẩm thoái hóa—và mỗi bước có thể phát huy chức năng khác nhau.
Quá trình này bắt đầu bằng việc sản xuất autophagosome, một cấu trúc nội bào màng đôi có nguồn gốc dạng lưới, có chức năng nhấn chìm các chất trong tế bào chất và cuối cùng hợp nhất với lysosome để phân hủy hàng hóa.
Ở động vật có vú, khả năng cảm nhận axit amin và các tín hiệu bổ sung như yếu tố tăng trưởng và các loại oxy phản ứng điều chỉnh hoạt động của protein kinase mTOR và AMPK. Hai kinase này điều chỉnh con đường autophagy thông qua quá trình phosphoryl hóa ức chế của kinase giống Unc-51 ULK1 và ULK2.
Cảm ứng autophagy dẫn đến quá trình khử phospho và kích hoạt các kinase ULK. Autophagy được điều chỉnh để đáp ứng với các tín hiệu và căng thẳng ngoại bào hoặc nội bào như đói, thiếu hụt yếu tố tăng trưởng, căng thẳng ER và nhiễm mầm bệnh.
Autophagy và các bệnh liên quan
Lĩnh vực nghiên cứu về quá trình tự thực đã phát triển nhanh chóng kể từ mô tả đầu tiên về quá trình này vào những năm 1960 và việc xác định các gen tự thực vào những năm 1990. Hiện nay, bệnh tự thực ngày càng được nghiên cứu ở cấp độ sinh lý bệnh của cơ thể và được kết nối với khoa học y tế.
Autophagy và ung thư
Autophagy là một quá trình quan trọng trong quá trình phát triển ung thư, nhưng vai trò chính xác của autophagy phụ thuộc rất nhiều vào bối cảnh trong các tế bào ung thư.
Người ta cho rằng quá trình tự thực bào ngăn ngừa sự phát triển của ung thư.
Về lý thuyết, hoạt động tự thực bào cao được cho là có tác dụng bảo vệ tế bào và ngăn chặn sự khởi đầu của ung thư. Tuy nhiên, một khi ung thư đã hình thành, dòng tự thực tăng lên thường giúp tế bào khối u tồn tại và phát triển.
Trong các tổn thương tiền ác tính, nhiều bằng chứng cho thấy rằng các chất tăng cường quá trình tự thực có thể ngăn ngừa sự phát triển của ung thư.
Ngược lại, trong các bệnh ung thư tiến triển, cả việc tăng cường và ức chế quá trình tự thực đều được đề xuất là chiến lược điều trị.
Vì vậy, có một câu hỏi quan trọng trong điều trị ung thư: chúng ta nên cố gắng tăng cường khả năng tự thực hay chúng ta nên cố gắng ức chế nó? Nói cách khác, autophagy có vai trò đối lập, phụ thuộc vào bối cảnh đối với bệnh ung thư và các biện pháp can thiệp để vừa kích thích vừa ức chế bệnh autophagy đã được đề xuất như một liệu pháp điều trị ung thư.
Autophagy trong viêm và miễn dịch
Nhiều nghiên cứu tiết lộ rằng quá trình tự thực có liên quan đến nhiều chức năng miễn dịch, chẳng hạn như bài tiết cytokine gây viêm, phát triển tế bào lympho, kiểm soát tình trạng viêm, trình bày kháng nguyên và loại bỏ vi khuẩn nội bào.
Các bằng chứng mới nổi chứng minh rằng quá trình tự thực đóng một vai trò quan trọng trong các chức năng này thông qua tính nhạy cảm của động vật thiếu khả năng tự thực.
Về mặt cơ học, quá trình tự thực hiện rộng rãi các nhiễu xuyên âm với các tầng tín hiệu gây viêm, bao gồm nhiều tương tác hai chiều và theo ngữ cảnh cụ thể với con đường IKK–NF-κB. Autophagy được gây ra bởi NF-κB thông qua quá trình tương tác Beclin 1.
Hơn nữa, với sự hiện diện của nhiều kích thích căng thẳng sinh lý và dược lý khác nhau, phức hợp IKK có thể gây ra bệnh autophagy. Tuy nhiên, con đường NF-κB cũng có thể ức chế quá trình tự thực bào, ví dụ, trong bối cảnh tế bào chết do yếu tố hoại tử khối u (TNFa) và trong các đại thực bào bị nhiễm Escherichia coli.
Hơn nữa, trong một số dòng tế bào, việc kích hoạt NF-κB do TNFα điều khiển đòi hỏi một con đường tự thực chức năng.
Autophagy cũng có thể ngăn chặn tín hiệu NF-kB bằng cách phân hủy tự động của IKKβ hoạt động, qua trung gian là KEAP1 (protein liên kết với ECH giống Kelch 1) hoặc bởi E3 ubiquitin-protein ligase RO52 (còn được gọi là TRIM21).
(*) Theo CUSABIO
