Bài giảng đại chúng về giải Nobel Y học 2018

Bài giảng đại chúng về giải Nobel Y học 2018

Tóm tắt

Ung thư giết chết hàng triệu người mỗi năm và là một trong những vấn đề sức khỏe lớn nhất của nhân loại. Bằng cách kích thích khả năng vốn có của hệ thống miễn dịch của chúng ta để tấn công các tế bào khối u, những người đoạt giải Nobel năm nay đã thiết lập một nguyên tắc hoàn toàn mới cho điều trị ung thư. Nobel Y học 2018

James P. Allison đã nghiên cứu một loại protein được biết đến có chức năng như một hệ thống phanh trên hệ miễn dịch. Ông nhận ra tiềm năng của việc giải tỏa sự kìm hãm đó và do đó giải phóng các tế bào miễn dịch của chúng ta để tấn công các khối u. Sau đó, ông đã phát triển khái niệm này thành một phương pháp mới để điều trị bệnh nhân. Nobel Y học 2018 điểm kiểm soát miễn dịch

Song song, Tasuku Honjo đã phát hiện ra một protein trên các tế bào miễn dịch và sau khi khám phá chức năng của nó một cách cẩn thận, cuối cùng đã tiết lộ rằng nó cũng hoạt động như một phanh, nhưng với một cơ chế hoạt động khác. Liệu pháp dựa trên khám phá của ông đã chứng tỏ là có hiệu quả nổi bật trong cuộc chiến chống ung thư. Nobel Y học 2018 điểm kiểm soát miễn dịch

Allison và Honjo đã cho thấy những chiến lược để giải tỏa hệ thống miễn dịch khỏi những chiếc phanh có thể được sử dụng như thế nào trong điều trị ung thư. Những khám phá quan trọng của hai người đoạt giải tạo thành một bước ngoặt trong cuộc chiến chống ung thư của chúng ta. Nobel Y học 2018 điểm kiểm soát miễn dịch

Liệu hệ thống miễn dịch của chúng ta có thể được dùng để điều trị ung thư?

Ung thư bao gồm nhiều bệnh khác nhau, tất cả được đặc trưng bởi sự gia tăng không kiểm soát được của các tế bào bất thường với khả năng lây lan đến các cơ quan và mô khỏe mạnh. Một số phương pháp trị liệu có sẵn để điều trị ung thư, bao gồm phẫu thuật, xạ trị và các chiến lược khác, một số đã được trao giải Nobel trước đó. Chúng bao gồm các phương pháp điều trị hormone cho ung thư tuyến tiền liệt (Huggins, 1966), hóa trị (Elion và Hitchins, 1988), và cấy ghép tủy xương cho bệnh bạch cầu (Thomas 1990). Tuy nhiên, ung thư giai đoạn muộn vẫn còn vô cùng khó khăn để điều trị, và các chiến lược điều trị mới lạ là rất cần thiết. Nobel Y học 2018

Vào cuối thế kỷ 19 và đầu thế kỷ 20, một quan điểm nổi lên rằng việc kích hoạt hệ miễn dịch có thể là một chiến lược tấn công các tế bào khối u. Những nỗ lực đã được thực hiện để lây nhiễm cho bệnh nhân vi khuẩn nhằm kích hoạt phòng thủ. Những nỗ lực này chỉ có hiểu quả khiêm tốn, nhưng một biến thể của chiến lược này được sử dụng ngày nay trong điều trị ung thư bàng quang. Người ta đã hiểu ra rằng cần có thêm kiến thức. Nhiều nhà khoa học tham gia vào nghiên cứu và phát hiện ra các cơ chế cơ bản điều chỉnh miễn dịch và cũng cho thấy cách hệ thống miễn dịch có thể nhận ra tế bào ung thư. Mặc dù có tiến bộ khoa học vượt bậc, những nỗ lực phát triển các chiến lược phổ quát hóa để chống ung thư tỏ ra khó khăn. Nobel Y học 2018 

Gia tốc và phanh của hệ thống miễn dịch

Đặc tính cơ bản của hệ thống miễn dịch của chúng ta là khả năng phân biệt “của cơ thể” (self) với “không phải của cơ thể” (non-self) để vi khuẩn, virus và mối nguy khác xâm nhập vào có thể bị tấn công và loại bỏ. Tế bào T, một loại bạch cầu, là những yếu tố chính trong việc phòng thủ này. Các tế bào T đã được chứng minh là có các thụ thể liên kết với các cấu trúc được công nhận là non-self và các tương tác như vậy sẽ kích hoạt hệ miễn dịch để tham gia phòng thủ. Tuy nhiên, các protein bổ sung đóng vai trò là yếu tố gia tốc (kích thích) tế bào T cũng được yêu cầu kích hoạt đáp ứng miễn dịch toàn diện (xem Hình). Nhiều nhà khoa học đã đóng góp vào nghiên cứu cơ bản quan trọng này và xác định các protein khác có chức năng như hệ thống phanh (ức chế) trên các tế bào T, ức chế sự khởi động miễn dịch. Sự cân bằng phức tạp giữa các yếu tố gia tốc và phanh là cần thiết để kiểm soát chặt chẽ. Nó đảm bảo rằng hệ thống miễn dịch là đủ tham gia vào cuộc tấn công chống lại các vi sinh vật ngoại lai trong khi tránh kích hoạt quá mức vì có thể dẫn đến tự phá hủy các tế bào khỏe mạnh và các mô. Nobel Y học 2018

Nguyên lý mới cho liệu pháp miễn dịch

Trong những năm 1990s, trong phòng thí nghiệm của ông tại Đại học California, Berkeley, James P. Allison đã nghiên cứu protein CTLA-4 trên tế bào T. Ông là một trong những nhà khoa học đã thực hiện quan sát rằng CTLA-4 hoạt động như một phanh trên các tế bào T. Các nhóm nghiên cứu khác đã khai thác cơ chế này như một mục tiêu trong điều trị bệnh tự miễn. Allison, tuy nhiên đã có một ý tưởng hoàn toàn khác. Ông đã phát triển một kháng thể có thể liên kết với CTLA-4 và ngăn chặn chức năng của nó (xem Hình). Bây giờ ông ấy đã tìm ra cách điều tra xem liệu phong tỏa CTLA-4 có thể giải thoát tế bào T và giải phóng hệ miễn dịch để tấn công các tế bào ung thư hay không. Allison và đồng nghiệp đã thực hiện thí nghiệm đầu tiên vào cuối năm 1994, và trong sự phấn khích của họ, nó đã lập tức được lặp lại trong kì nghỉ Giáng sinh. Kết quả thật ngoạn mục. Những con chuột bị ung thư đã được chữa khỏi bằng cách điều trị bằng các kháng thể ức chế CTLA-4 và mở khóa hoạt động tế bào T chống ung thư. Mặc dù ít quan tâm đến ngành công nghiệp dược phẩm, Allison tiếp tục nỗ lực mạnh mẽ của mình để phát triển chiến lược thành một liệu pháp cho con người. Kết quả hứa hẹn sớm xuất hiện từ một số nhóm, và trong năm 2010 một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng quan trọng cho thấy tác dụng đáng kể trên những bệnh nhân u hắc tố (một dạng ung thư da) giai đoạn tiến triển. Ở một số bệnh nhân, các dấu hiệu của tàn tích ung thư cũng đã biến mất. Các kết quả đáng khích lệ này chưa từng được ghi nhận cho tới tận nhóm bệnh nhân ấy. Nobel Y học 2018

Hình: Trên bên trái: Kích hoạt tế bào T đòi hỏi thụ thể trên tế bào T phải bám vào các cấu trúc trên các tế bào miễn dịch khác được ghi nhận là “non-self”. Một protein thực hiện chức năng như là yếu tố kích thích tế bào T cũng cần để kích hoạt tế bào này. CTLA-4 có vai trò như là một chiếc phanh để hạn chế chắc năng của yếu tố kích thích. Dưới bên trái: kháng thể (xanh) bám vào CTLA-4 làm mất chức năng của “chiếc phanh” đãn đến hoạt hóa tế bào T và tấn công tế bào ung thư. Trên bên phải: PD-1 là một phân tử khác ức chế hoạt động của tế bào T. Dưới bên phải: kháng thể bám vào PD-1 làm ức chế chức năng của chiếc phanh làm cho kích hoạt tế bào T và tấn công một cách hiệu quả cao các tế bào ung thư. Nobel Y học 2018

Việc phát hiện PD-1 và tầm quan trọng của nó trong liệu pháp ung thư

Vào năm 1992, vài năm trước phát hiện của Alison, Tasuku Honjo đã phát hiện PD-1, một protein khác biểu hiện trên bề mặt tế bào T. Quyết tâm làm sáng tỏ vai trò của nó, ông đã khám phá tỉ mỉ chức năng của nó trong một loạt các thí nghiệm tinh vi được thực hiện trong nhiều năm tại phòng thí nghiệm của mình tại Đại học Kyoto. Kết quả cho thấy rằng PD-1, tương tự như CTLA-4, hoạt động như một chiếc phanh của tế bào T, nhưng hoạt động bằng một cơ chế khác nhau (xem Hình). Trong các thí nghiệm trên động vật, phong tỏa PD-1 cũng được chứng minh là một chiến lược đầy hứa hẹn trong cuộc chiến chống ung thư, như được chứng minh bởi Honjo và các nhóm khác. Điều này đã mở đường cho việc sử dụng PD-1 làm mục tiêu trong điều trị bệnh nhân. Phát triển trên lâm sàng sau đó, và vào năm 2012 một nghiên cứu quan trọng đã chứng minh hiệu quả rõ ràng trong điều trị bệnh nhân với các loại ung thư khác nhau. Kết quả rất ấn tượng, dẫn đến thuyên giảm lâu dài và có thể chữa khỏi ở một số bệnh nhân bị ung thư di căn, một tình trạng trước đây được coi là không thể chữa được. Nobel Y học 2018

Liệu pháp điểm kiểm soát miễn dịch cho ung thư, ngày nay và tương lai

Sau các nghiên cứu ban đầu cho thấy ảnh hưởng của sự phong tỏa CTLA-4 và PD-1, sự phát triển lâm sàng đã diễn ra rất ấn tượng. Bây giờ chúng ta biết rằng việc điều trị, thường được gọi là “điều trị điểm kiểm soát miễn dịch”, về cơ bản đã thay đổi kết quả cho một số nhóm bệnh nhân bị ung thư tiến triển. Tương tự như các liệu pháp điều trị ung thư khác, các tác dụng phụ bất lợi được ghi nhận, có thể nghiêm trọng và thậm chí đe dọa tính mạng. Chúng được gây ra bởi một phản ứng miễn dịch hoạt động quá mức dẫn đến các phản ứng tự miễn dịch, nhưng thường có thể kiểm soát được. Nghiên cứu tiếp tục mạnh mẽ tập trung vào việc làm sáng tỏ các cơ chế hoạt động, với mục tiêu cải thiện các liệu pháp và giảm tác dụng phụ. Nobel Y học 2018

Trong hai chiến lược điều trị, liệu pháp trạm kiểm soát chống lại PD-1 đã chứng minh hiệu quả và kết quả tích cực đang được quan sát thấy trong một số loại ung thư, bao gồm ung thư phổi, ung thư thận, u lympho và u hắc sắc tố. Các nghiên cứu lâm sàng mới chỉ ra rằng liệu pháp phối hợp, nhắm vào cả CTLA-4 và PD-1, thậm chí còn có hiệu quả hơn, như đã chứng minh ở bệnh nhân u hắc sắc tố. Vì vậy, Allison và Honjo đã truyền cảm hứng cho những nỗ lực để kết hợp các chiến lược khác nhau nhằm giải phóng hệ thống miễn dịch với mục đích loại bỏ các tế bào khối u hiệu quả hơn. Một số lượng lớn các thử nghiệm trị liệu bằng điểm kiểm soát hiện đang được tiến hành đối với hầu hết các loại ung thư, và các protein điểm kiểm soát mới đang được thử nghiệm làm mục tiêu điều trị. Nobel Y học 2018

Trong hơn 100 năm các nhà khoa học đã cố gắng tham gia vào hệ thống miễn dịch trong cuộc chiến chống ung thư. Cho đến khi khám phá đầu tiên của hai người đoạt giải, quá trình đi đến những thử nghiệm lâm sàng còn nhiều gian nan. Liệu pháp điểm kiểm soát miễn dịch hiện đã cách mạng hóa việc điều trị ung thư và cơ bản đã thay đổi cách chúng ta nhìn nhận về việc kiểm soát ung thư. Nobel Y học 2018

Các công bố quan trọng liên quan

1. Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., & Honjo, T. (1992). Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J., 11(11), 3887–3895.

2. Leach, D. R., Krummel, M. F., & Allison, J. P. (1996). Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science, 271(5256), 1734–1736.

3. Kwon, E. D., Hurwitz, A. A., Foster, B. A., Madias, C., Feldhaus, A. L., Greenberg, N. M., Burg, M.B. & Allison, J.P. (1997). Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA, 94(15), 8099–8103.

4. Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N., & Honjo, T. (1999). Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity, 11, 141–151.

5. Freeman, G.J., Long, A.J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura, H., Fitz, L.J., Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, M.C., Horton, H.F., Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, M.R., Carreno, B.M., Collins, M., Wood, C.R. & Honjo, T. (2000). Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med, 192(7), 1027–1034.

6. Hodi, F.S., Mihm, M.C., Soiffer, R.J., Haluska, F.G., Butler, M., Seiden, M.V., Davis, T., Henry-Spires, R., MacRae, S., Willman, A., Padera, R., Jaklitsch, M.T., Shankar, S., Chen, T.C., Korman, A., Allison, J.P. & Dranoff, G. (2003). Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci USA, 100(8), 4712-4717.

7. Iwai, Y., Terawaki, S., & Honjo, T. (2005). PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol, 17(2), 133–144.

Tiểu sử

James P. Allison sinh năm 1948 tại Alice, Texas, Hoa Kỳ. Ông nhận bằng tiến sĩ năm 1973 tại Đại học Texas, Austin. Từ năm 1974-1977, ông là một nghiên cứu sinh sau tiến sĩ tại Tổ chức Nghiên cứu và Lâm sàng Scripps, La Jolla, California. Từ 1977-1984, ông là giảng viên tại Trung tâm Ung thư Hệ thống ở Đại học Texas, Smithville, Texas; từ 1985-2004 tại Đại học California, Berkeley và từ 2004-2012 tại Trung tâm Ung thư Memorial Sloan-Kettering, New York. Từ 1997-2012, ông là điều tra viên tại Viện Y khoa Howard Hughes. Từ năm 2012, ông là Giáo sư tại Trung tâm Ung thư MD Anderson thuộc Đại học Texas, Houston, Texas và được liên kết với Viện Ung thư miễn dịch Parker.

Tasuku Honjo sinh năm 1942 tại Kyoto, Nhật Bản. Năm 1966, ông trở thành một bác sĩ y khoa, và 1971-1974 ông là nghiên cứu viên ở Hoa Kỳ tại Carnegie Institution of Washington, Baltimore và tại Viện Sức khỏe quốc gia (NIH), Bethesda, Maryland. Ông nhận bằng tiến sĩ năm 1975 tại Đại học Kyoto. Từ năm 1974-1979, ông là giảng viên tại Đại học Tokyo và từ 1979-1984 tại Đại học Osaka. Từ năm 1984, ông là giáo sư tại Đại học Kyoto. Ông là Trưởng khoa từ 1996-2000 và từ 2002-2004 tại Đại học Kyoto.

Đọc thêm: Nobel Y học 2017

Nobel Hóa học 2017 cho ứng dụng hóa sinh học

Theo nobelprize.org

iceberg (biên tập)

tapchisinhhoc.com