Sốt xuất huyết Dengue – Nguyên nhân, Triệu chứng, Phòng ngừa và Điều trị

Tổng quan về sốt xuất huyết Dengue

Sốt xuất huyết là một bệnh sốt do nhiễm một trong bốn loại virus sốt xuất huyết (Dengue Viruses – DENV) lây truyền qua muỗi Aedes aegypti hoặc Aedes albopictus trong quá trình hút máu

Có bốn loại vi rút sốt xuất huyết Dengue bao gồm: DENV-1, DENV-2, DENV-3 và DENV-4).

Tất cả 4 loại DENV đều có khả năng gây bệnh sốt xuất huyết (Dengue Hemorrhagic Fever – DHF) hoặc hội chứng sốc sốt xuất huyết (Dengue Shock Syndrome – DSS).

Sốt xuất huyết là bệnh lưu hành ở hơn 125 quốc gia ở vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới và gây ra khoảng 390 triệu ca nhiễm trùng hàng năm trên toàn thế giới, trong đó 96 triệu ca có biểu hiện lâm sàng.

Nguyên nhân sốt xuất huyết Dengue

Bệnh chủ yếu lây truyền từ người này sang người khác thông qua muỗi. Muỗi cắn người đã nhiễm virus, sau đó cắn một người khác và truyền virus cho người đó.

Có 4 serotype của virus dengue (DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4). Một người có thể nhiễm virus nhiều lần, nhưng chỉ mỗi lần với một serotype.

Những người nhạy cảm có thể bị nhiễm bệnh sau khi muỗi cái Aedes bị nhiễm bệnh hút máu. Virus gây sốt xuất huyết ở người bắt đầu vào cuối giai đoạn ủ bệnh từ 4 đến 6 ngày và tồn tại cho đến khi cơn sốt giảm bớt. Muỗi Aedes không bị nhiễm bệnh có thể nhiễm vi-rút sau khi đốt người bị nhiễm bệnh trong thời kỳ vi-rút này. Sau khi bị nhiễm bệnh, muỗi mang virus suốt đời và vẫn có khả năng lây nhiễm cho con người.

Khả năng phát triển bệnh sốt xuất huyết nặng là cao nhất ở những người bị nhiễm lần thứ hai bởi một loại DENV khác với lần nhiễm đầu tiên (được gọi là nhiễm trùng thứ phát hoặc dị loại). Do đó, bệnh nặng xảy ra chủ yếu ở những người ở những khu vực có nhiều loại DENV lưu hành đồng thời. Nhiễm DENV mang lại sự bảo vệ lâu dài chống lại bệnh tật do tái nhiễm loại cụ thể đó. Tuy nhiên, sự lây nhiễm chỉ mang lại sự bảo vệ chéo trong thời gian ngắn cho ba loại DENV còn lại.

Sự lây truyền DENV dịch bệnh xảy ra khi việc đưa DENV vào một khu vực là một sự kiện riêng biệt liên quan đến một loại DENV duy nhất.

Nếu có đủ số lượng vật chủ và muỗi nhạy cảm, sự lây truyền bệnh sốt xuất huyết sẽ bùng nổ, dẫn đến một dịch bệnh có thể nhận biết được.

Khả năng miễn dịch cộng đồng, những thay đổi về thời tiết và nỗ lực kiểm soát muỗi đều có thể góp phần chấm dứt dịch bệnh.

Sự lây truyền “siêu dịch bệnh” đề cập đến sự lưu hành liên tục của nhiều loại DENV trong cùng một khu vực. Điều này đòi hỏi sự hiện diện quanh năm của muỗi truyền bệnh có khả năng và sự hiện diện liên tục của các cá thể nhạy cảm.

Sự lây truyền virus sốt xuất huyết được tăng cường bởi nhiều yếu tố, bao gồm mật độ vectơ cao hơn, sự di chuyển của vectơ muỗi nhiều hơn và mật độ người dễ mắc bệnh tăng lên.

Đặc điểm phân bố của muỗi Aedes aegypti

Ae. aegypti và DENV lưu hành ở mọi châu lục ngoại trừ Châu Âu và Nam Cực, mặc dù dịch bệnh sốt xuất huyết xảy ra chủ yếu ở Châu Á và Châu Mỹ.

Tỷ lệ mắc bệnh sốt xuất huyết nặng (sốt xuất huyết DHF) cao nhất ở các khu vực châu Á và Nam Mỹ.

Nguy cơ tiếp xúc với muỗi Ae. aegypti thường tăng ở khu vực thành thị. Nhiều khu dân cư du lịch có nguy cơ tiếp xúc với muỗi thấp hơn các khu dân cư địa phương do có điều hòa không khí, ít nước đọng, giữ đất, độ cao hoặc sự kết hợp của các yếu tố này.

Muỗi Aedes aegypti là loài kiếm ăn ban ngày, thích đốt người và thường không được chú ý. Chúng dễ dàng bị gián đoạn trong quá trình kiếm ăn và chuyển sang vật chủ khác, thường xuyên hút máu nhiều lần trong một chu kỳ sinh sản. Vì vậy, một con muỗi A. aegypti có thể truyền DENV cho nhiều cá thể trong một khu vực địa lý nhỏ.

Số ca mắc bệnh sốt xuất huyết (DF) và DHF được báo cáo là khác nhau trên quy mô toàn cầu, từ năm này sang năm khác, mặc dù xu hướng chung là tỷ lệ mắc ngày càng tăng. Sự thay đổi định kỳ về tỷ lệ nghi ngờ giữa nhiễm trùng có triệu chứng lâm sàng và nhiễm trùng không có triệu chứng dường như xảy ra ở những khoảng thời gian khác nhau trong vài năm.

Con đường lây nhiễm chính của sốt xuất huyết Dengue

Với hiệu giá cao của tác nhân DENV truyền nhiễm được tìm thấy trong máu và các mô trong quá trình nhiễm trùng cấp tính, có khả năng tồn tại sự lây truyền vi-rút qua các con đường khác ngoài vectơ muỗi.

Lây truyền bệnh viện

Virus sốt xuất huyết có thể lây truyền qua các sản phẩm máu, vết thương do kim tiêm và tiếp xúc với da niêm mạc.

Người hiến máu có thể không có triệu chứng ngay cả khi có virus trong máu. Một báo cáo ước tính tỷ lệ lây truyền DENV qua các sản phẩm máu là 37%.

Lây truyền dọc

Mô hình lây truyền DENV dọc đã được báo cáo trong một số trường hợp nhỏ dựa trên những trường hợp và kiểu nhiễm virus trong máu đã biết, khả năng này nên được xem xét trong trường hợp người mẹ bị bệnh trong vòng 10 ngày trước khi sinh (bao gồm cả khởi phát vào ngày sinh).

Bệnh xuất hiện ở những trẻ sơ sinh này đến 11 ngày (trung bình 4 ngày) sau khi sinh.

Mang thai dường như không làm tăng tỷ lệ mắc hoặc mức độ nghiêm trọng của bệnh sốt xuất huyết. Trong một nghiên cứu tiền cứu được tiến hành ở Kuala Lumpur với 2958 sản phụ, 2531 mẫu máu cuống rốn của mẹ được xét nghiệm globulin miễn dịch đặc hiệu sốt xuất huyết (Ig)M để xác định tỷ lệ nhiễm trùng và tỷ lệ lây truyền dọc . Sáu mươi ba phụ nữ (2,5%) có huyết thanh IgM dương tính. Chỉ một (1,6 phần trăm, 95% CI 0-9,5 phần trăm) trong số các mẫu dây rốn được ghép nối có huyết thanh dương tính với bệnh sốt xuất huyết. Không có mẫu máu nào của mẹ và thai nhi có bằng chứng về ARN virus bằng phản ứng PCR.

Nuôi con bằng sữa mẹ đã được đề xuất như một con đường lây truyền DENV theo chiều dọc.

Việc lây truyền DENV qua đường tình dục dường như là một hiện tượng không thường xuyên, nếu nó có xảy ra.

Triệu chứng điển hình của sốt xuất huyết Dengue

Giai đoạn đầu: sốt cao, đau đầu, đau sau mắt, đau khớp và cơ, buồn nôn, nôn mửa, sưng hạch.

Giai đoạn tiến triển: phát ban, biểu hiện xuất huyết như chảy máu cam, chảy máu nướu, tiểu ra máu.

Một số trường hợp nặng: có thể gây ra suy hô hấp, sốc, và tử vong.

Hình 1: Phát ban ở bệnh nhân sốt xuất huyết (Nguồn ảnh: Alan Rothman, MD)

Phân loại của WHO năm 1997

Năm 1997, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã công bố sơ đồ phân loại mô tả ba loại nhiễm DENV có triệu chứng:

• sốt xuất huyết (DF)
• sốt xuất huyết sốt xuất huyết (DHF)
• hội chứng sốc sốt xuất huyết (DSS)

Sốt xuất huyết (Dengue fever)

còn được gọi là “sốt gãy xương”, là một bệnh sốt cấp tính được xác định bởi sự hiện diện của sốt và hai hoặc nhiều dấu hiệu sau đây nhưng không đáp ứng định nghĩa ca bệnh DHF.

Các triệu chứng điển hình của sốt xuất huyết:

• Đau đầu
• Đau quỹ đạo hoặc đau mắt
• Đau cơ và/hoặc đau xương
• Đau khớp
• Phát ban
• Biểu hiện xuất huyết (ví dụ, xét nghiệm dây thắt dương tính, chấm xuất huyết, ban xuất huyết/bầm máu, chảy máu cam, chảy máu nướu, nôn ra máu, nước tiểu hoặc phân, hoặc chảy máu âm đạo)
• Giảm bạch cầu

Sốt xuất huyết Dengue (Dengue hemorrhagic fever)

Đặc điểm chính của DHF là rò rỉ huyết tương do tăng tính thấm thành mạch được chứng minh bằng sự cô đặc máu (tăng ≥20% hematocrit trên mức cơ bản), tràn dịch màng phổi hoặc cổ trướng.

DHF cũng được đặc trưng bởi sốt, giảm tiểu cầu và các biểu hiện xuất huyết (tất cả những điều này cũng có thể xảy ra trong bối cảnh DF).

Trong bối cảnh của bệnh DHF, sự hiện diện của đau bụng dữ dội, nôn mửa dai dẳng và bồn chồn hoặc hôn mê rõ rệt, đặc biệt trùng với sốt, sẽ cảnh báo bác sĩ lâm sàng về khả năng DSS sắp xảy ra.

Tiêu chuẩn về DHF bao gồm một định nghĩa hẹp không bao gồm tất cả các bệnh nhân bị nhiễm DENV nặng hoặc phức tạp trên lâm sàng.

Theo hướng dẫn, chẩn đoán DHF đòi hỏi phải có tất cả những điều sau đây:

• Sốt hoặc có tiền sử sốt cấp tính kéo dài 2 đến 7 ngày, đôi khi có hai giai đoạn.
• Xu hướng xuất huyết được chứng minh bằng ít nhất một trong những điều sau đây:

• Xét nghiệm dây thắt dương tính – Thử nghiệm dây thắt được thực hiện bằng cách bơm vòng đo huyết áp ở cánh tay trên đến điểm nằm giữa huyết áp tâm thu và tâm trương trong 5 phút. Một xét nghiệm được coi là dương tính khi quan sát thấy 10 đốm xuất huyết trở lên trên mỗi hình vuông 2,5 cm (1 inch). Xét nghiệm có thể âm tính hoặc dương tính nhẹ trong giai đoạn sốc nặng. Nó thường trở nên dương tính, đôi khi dương tính mạnh, nếu xét nghiệm được tiến hành sau khi hồi phục sau cú sốc. Người ta ước tính rằng xét nghiệm garô dương tính ở 80% bệnh nhân sốt xuất huyết.
• Đốm xuất huyết, vết bầm tím hoặc ban xuất huyết.
• Chảy máu từ niêm mạc, đường tiêu hóa, vị trí tiêm hoặc các vị trí khác.
• Nôn ra máu hoặc đại tiện phân đen.

• Giảm tiểu cầu (100.000 tế bào trên mm 3 hoặc ít hơn) – Con số này thể hiện số lượng trực tiếp bằng kính hiển vi tương phản pha (bình thường là 200.000 đến 500.000 trên mm 3 ). Trong thực tế, đối với bệnh nhân ngoại trú, số lượng gần đúng từ phết máu ngoại vi là có thể chấp nhận được. Ở những người khỏe mạnh, từ 4 đến 10 tiểu cầu trên mỗi trường ngâm dầu (nên dùng 100 lần; mức trung bình của số đọc từ 10 trường ngâm dầu là được khuyến khích) cho thấy số lượng tiểu cầu đủ. Trung bình có 3 tiểu cầu trên mỗi trường ngâm dầu được coi là thấp (tức là 100.000 mỗi mm3 ).
• Bằng chứng rò rỉ huyết tương do tăng tính thấm thành mạch được biểu hiện bằng ít nhất một trong các dấu hiệu sau:

• Hematocrit tăng bằng hoặc lớn hơn 20% so với mức trung bình theo độ tuổi, giới tính và dân số.
• Hematocrit giảm sau khi điều trị thay thế thể tích bằng hoặc lớn hơn 20% so với mức cơ bản.
• Dấu hiệu rò rỉ huyết tương như tràn dịch màng phổi, cổ trướng, giảm protein máu.

Hình 2: Phát hiện đốm xuất huyết (Nguồn ảnh: Siripen Kalayanarooj, MD.)

Hội chứng sốc sốt xuất huyết (Dengue shock syndrome – DSS)

DSS là DHF với sự rò rỉ huyết tương rõ rệt dẫn đến trụy tuần hoàn (sốc) được chứng minh bằng việc thu hẹp huyết áp hoặc hạ huyết áp.

Để chẩn đoán DSS, tất cả bốn tiêu chí trên của DHF phải có cùng với bằng chứng về suy tuần hoàn được biểu hiện bằng:

• Mạch nhanh và yếu.
• Huyết áp mạch hẹp (20 mmHg [2,7 kPa]) hoặc biểu hiện bằng:

• Hạ huyết áp theo tuổi – Hạ huyết áp được định nghĩa là huyết áp tâm thu 80 mmHg (10,7 kPa) đối với trẻ dưới 5 tuổi hoặc 90 mmHg (12,0 kPa) đối với trẻ lớn hơn hoặc bằng 5 tuổi. Lưu ý rằng huyết áp hẹp được quan sát sớm trong quá trình sốc, trong khi hạ huyết áp được quan sát muộn hơn hoặc ở những bệnh nhân bị chảy máu nặng.
• Da lạnh, ẩm ướt và bồn chồn.

Phân loại của WHO năm 2009

Năm 2009, WHO đã đưa ra một hệ thống phân loại sửa đổi bao gồm các loại sau:

• sốt xuất huyết không có dấu hiệu cảnh báo
• sốt xuất huyết có dấu hiệu cảnh báo
• sốt xuất huyết nặng

Sốt xuất huyết không có dấu hiệu cảnh báo

Chẩn đoán ban đầu về nhiễm sốt xuất huyết có thể được thực hiện khi cư trú hoặc đi đến vùng lưu hành bệnh sốt xuất huyết kèm theo sốt và hai trong số các dấu hiệu sau:

• Buồn nôn ói mửa
• Phát ban
• Nhức đầu, đau mắt, đau cơ hoặc đau khớp
• Giảm bạch cầu
• Test dây thắt dương tính

Sốt xuất huyết có dấu hiệu cảnh báo

Sốt xuất huyết có dấu hiệu cảnh báo nhiễm trùng nặng bao gồm nhiễm sốt xuất huyết như được xác định ở trên cùng với bất kỳ trường hợp nào sau đây:

• Đau bụng hoặc đau bụng
• Nôn dai dẳng
• Tích tụ dịch lâm sàng (cổ trướng, tràn dịch màng phổi)
• Chảy máu niêm mạc
• Thờ ơ hoặc bồn chồn
• Gan to >2 cm
• Tăng hematocrit đồng thời với việc giảm nhanh số lượng tiểu cầu

Sốt xuất huyết nặng

Nhiễm DENV nặng bao gồm nhiễm ít nhất một trong các bệnh sau:

• Rò rỉ huyết tương nghiêm trọng dẫn đến:

• sốc
• Tích tụ chất lỏng gây suy hô hấp

• Chảy máu nghiêm trọng (theo đánh giá của bác sĩ lâm sàng)
• Tổn thương cơ quan nghiêm trọng:

• Aspartate aminotransferase (AST) hoặc alanine aminotransferase (ALT) ≥1000 đơn vị/L
• Suy giảm ý thức
• Suy nội tạng

Biểu hiện lâm sàng bệnh sốt xuất huyết

Nguyên tắc chung

Ước tính có hơn 390 triệu ca nhiễm DENV xảy ra mỗi năm; khoảng 96 triệu có dấu hiệu lâm sàng rõ ràng.

Sốt xuất huyết có biểu hiện lâm sàng phổ biến hơn ở người lớn. Ở trẻ em, hầu hết các bệnh nhiễm trùng đều không có triệu chứng hoặc có rất ít triệu chứng.

Trong một nghiên cứu bao gồm hơn 3400 trẻ em ở Đông Nam Á và Mỹ Latinh mắc bệnh sốt cấp tính, sốt xuất huyết chiếm khoảng 10% số ca; tỷ lệ nhiễm DENV được xác nhận về mặt virus lần lượt là 4,6 và 2,9 đợt trên 100 người-năm và tỷ lệ mắc sốt xuất huyết sốt xuất huyết (DHF) là <0,3 đợt trên 100 người-năm.

Nhiễm DENV nguyên phát là nhiễm trùng kiểu hoang dã đầu tiên mà một cá nhân mắc phải; nhiễm trùng thứ cấp là nhiễm trùng thể hoang dã thứ hai do một loại DENV khác gây ra.

Nhiễm trùng thứ cấp cách nhau hơn 18 tháng có nguy cơ cao nhất dẫn đến kết quả lâm sàng nghiêm trọng.

Thời gian ủ bệnh của nhiễm DENV dao động từ 3 đến 14 ngày; các triệu chứng thường phát triển từ 4 đến 7 ngày sau khi bị muỗi nhiễm bệnh đốt.

Bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh sốt xuất huyết nên được đánh giá cẩn thận và chuyển đến cơ sở chăm sóc thích hợp. Việc nhận biết sớm sự tiến triển thành bệnh nặng và những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh nặng cao hơn là điều cần thiết, đồng thời bắt đầu điều trị tích cực hơn ngay lập tức khi cần thiết.

Các giai đoạn lây nhiễm

Có thể thấy ba giai đoạn trong quá trình nhiễm DENV: giai đoạn sốt, giai đoạn nguy kịch và giai đoạn phục hồi; tuy nhiên, giai đoạn nguy kịch không được thấy ở tất cả các loại nhiễm trùng. Các giai đoạn lây nhiễm được mô tả chi tiết hơn trong các phần dưới đây.

Trong sơ đồ phân loại của WHO năm 1997, cả ba giai đoạn lây nhiễm đều xảy ra trong bối cảnh bệnh sốt xuất huyết và hội chứng sốc sốt xuất huyết; sốt xuất huyết (DF) bao gồm các giai đoạn sốt và hồi phục nhưng không có giai đoạn nguy kịch.

Trong sơ đồ phân loại của WHO 2009, cả ba giai đoạn lây nhiễm đều xảy ra trong bối cảnh bệnh sốt xuất huyết nặng và sốt xuất huyết có dấu hiệu cảnh báo; sốt xuất huyết không có dấu hiệu cảnh báo bao gồm các giai đoạn sốt và hồi phục nhưng không có giai đoạn nguy kịch.

Giai đoạn sốt

Giai đoạn sốt của nhiễm DENV được đặc trưng bởi sốt cao đột ngột ( ≥38,5°C) kèm theo nhức đầu, nôn mửa, đau cơ, đau khớp và phát ban hoàng điểm thoáng qua trong một số trường hợp. Trẻ em bị sốt cao nhưng nhìn chung ít có triệu chứng hơn người lớn trong giai đoạn sốt. Giai đoạn sốt kéo dài từ 3 đến 7 ngày, sau đó hầu hết bệnh nhân hồi phục mà không có biến chứng.

Nhức đầu, đau mắt (tức là đau khi cử động mắt) và đau khớp xảy ra ở 60 đến 70% trường hợp. Phát ban xảy ra ở khoảng một nửa số trường hợp; nó phổ biến hơn trong nhiễm trùng tiên phát hơn là nhiễm trùng thứ phát. Khi xuất hiện, phát ban thường xảy ra từ hai đến năm ngày sau khi bắt đầu sốt. Nó thường có dạng dát hoặc dát sẩn và có thể xuất hiện trên mặt, ngực, bụng và các chi; nó có thể kèm theo ngứa (Hình 1). Các biểu hiện khác có thể bao gồm các triệu chứng về đường tiêu hóa (bao gồm chán ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng và tiêu chảy) và các triệu chứng về đường hô hấp (ho, đau họng và nghẹt mũi).

Các biểu hiện xuất huyết có thể được quan sát thấy trong giai đoạn sốt và/hoặc giai đoạn nguy kịch.

Phạm vi và mức độ nghiêm trọng của các biểu hiện xuất huyết rất khác nhau. Chảy máu da và/hoặc niêm mạc nghiêm trọng (đường tiêu hóa hoặc âm đạo) có thể xảy ra ở người lớn không có yếu tố thúc đẩy rõ ràng và chỉ rò rỉ huyết tương ở mức độ nhẹ.

Ở trẻ em, chảy máu đáng kể trên lâm sàng hiếm khi xảy ra, thường liên quan đến sốc nặng và kéo dài.

Hai nghiên cứu ở Cuba đã ghi nhận xuất huyết hoặc vết bầm máu tự phát ở khoảng một nửa số bệnh nhân. Các biểu hiện khác ít gặp hơn bao gồm nôn ra máu (15 đến 30%), chảy máu kinh nguyệt nhiều (40% phụ nữ), đại tiện phân đen (5 đến 10%), chảy máu cam (10%) hoặc tiểu máu. Bệnh kèm theo hoặc các tình trạng bệnh lý có sẵn (chẳng hạn như bệnh loét dạ dày tá tràng) có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết.

Giảm tiểu cầu đáng kể không phải lúc nào cũng xuất hiện khi có biểu hiện xuất huyết; khi có mặt, nó làm tăng nguy cơ xuất huyết.

Khám thực thể có thể cho thấy viêm kết mạc, ban đỏ ở họng, bệnh hạch và gan to [ 29 ]. Có thể thấy bọng mắt, chấm xuất huyết (trên da và/hoặc vòm miệng) và bầm tím (đặc biệt là ở các vị trí tiêm tĩnh mạch) [ 35 ]. Kiểm tra garô nên được thực hiện bằng cách bơm vòng đo huyết áp trên cánh tay đến giữa huyết áp tâm thu và tâm trương trong năm phút [ 31,36 ]. Vùng da bên dưới vòng bít được kiểm tra xem có xuất huyết từ một đến hai phút sau khi xả vòng bít; sự hiện diện của 10 đốm xuất huyết mới trở lên trên một diện tích một inch vuông được coi là xét nghiệm dương tính (Hình 2).

Đường cong sốt hai pha (“ngưng yên ngựa”) đã được mô tả trong khoảng 5% trường hợp; ở những bệnh nhân này, bệnh sốt cấp tính thuyên giảm và tái phát khoảng một đến hai ngày sau đó; giai đoạn sốt thứ hai kéo dài từ một đến hai ngày.

Giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu (<100.000 tế bào/mm3 ) là phổ biến.

Nồng độ aspartate transaminase (AST) trong huyết thanh thường xuyên tăng cao; độ cao thường khiêm tốn (2 đến 5 lần giới hạn trên của giá trị bình thường), nhưng đôi khi xảy ra độ cao rõ rệt (5 đến 15 lần giới hạn trên của bình thường ).

Men gan tăng cao thường gặp trong giai đoạn sốt; rối loạn chức năng gan tổng hợp (tức là tăng thời gian hoạt hóa một phần Thrompoplastin) và giảm fibrinogen không thường xuyên được xác định.

Từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 7 của bệnh, bác sĩ lâm sàng phải theo dõi các dấu hiệu rò rỉ mạch máu. Rò rỉ mạch máu đáng kể làm giảm thể tích nội mạch và giảm tưới máu cơ quan. Các biểu hiện lâm sàng tương ứng có thể bao gồm nôn mửa dai dẳng, đau bụng ngày càng trầm trọng, gan to, phát triển tràn dịch màng phổi và/hoặc cổ trướng, chảy máu niêm mạc, hôn mê hoặc bồn chồn; kết quả xét nghiệm có thể bao gồm mức hematocrit cao hoặc tăng (20% so với mức cơ bản) đồng thời với số lượng tiểu cầu giảm nhanh.

Giai đoạn nguy kịch

Phần lớn các ca nhiễm trùng tiến triển đến giai đoạn nguy kịch là do nhiễm DENV thứ hai xảy ra hơn 18 tháng sau khi đợt nhiễm trùng đầu tiên được giải quyết. Tuy nhiên, một số trường hợp nhiễm trùng nặng xảy ra ở trẻ dưới một tuổi, vào thời điểm kháng thể của mẹ ở dưới mức bảo vệ và trẻ bị nhiễm trùng nguyên phát. Ngoài ra, nhiễm DENV nghiêm trọng có thể xảy ra sau nhiễm trùng tiên phát ở những người có bệnh lý đi kèm nghiêm trọng.

Trong khoảng thời gian hạ sốt (thường là ngày thứ 3 đến ngày thứ 7 của nhiễm trùng), một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân (điển hình là trẻ em và thanh niên) phát triển hội chứng rò rỉ mạch máu hệ thống, đặc trưng bởi rò rỉ huyết tương, chảy máu, sốc và suy nội tạng. Giai đoạn quan trọng kéo dài từ 24 đến 48 giờ.

Ban đầu, sự tuần hoàn đầy đủ có thể được duy trì bằng cách bù trừ sinh lý, dẫn đến huyết áp bị thu hẹp (huyết áp tâm thu trừ huyết áp tâm trương 20 mmHg); bệnh nhân có thể khỏe mạnh và huyết áp tâm thu có thể bình thường hoặc tăng cao. Tuy nhiên, cần phải hồi sức khẩn cấp, cẩn thận; một khi hạ huyết áp phát triển, huyết áp tâm thu giảm nhanh chóng và có thể xảy ra sốc không hồi phục mặc dù đã nỗ lực hồi sức.

Biểu hiện xuất huyết có thể được quan sát thấy ở giai đoạn sốt và/hoặc giai đoạn nguy kịch.

Các phương thức hình ảnh để phát hiện rò rỉ huyết tương bao gồm siêu âm (ngực và bụng) và chụp X quang ngực. Trong một nghiên cứu bao gồm 158 bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh DHF ở Thái Lan, siêu âm vào thời điểm hạ sốt rất hữu ích trong việc phát hiện tràn dịch màng phổi và dịch phúc mạc; chụp X quang ngực nghiêng bên phải cũng hữu ích trong việc phát hiện tràn dịch màng phổi. Rò rỉ huyết tương được phát hiện bằng siêu âm sớm nhất là ba ngày sau khi bắt đầu sốt; tràn dịch màng phổi được quan sát phổ biến hơn so với cổ trướng. Thành túi mật dày lên cũng có thể thấy rõ.

Giảm tiểu cầu từ trung bình đến nặng thường gặp trong giai đoạn nguy kịch; Số lượng tiểu cầu thấp nhất 20.000 tế bào/mm 3 có thể được quan sát, sau đó là sự cải thiện nhanh chóng trong giai đoạn phục hồi. Sự gia tăng thoáng qua về thời gian hoạt hóa một phần Thrompoplastin và giảm nồng độ fibrinogen cũng rất phổ biến.

Sự đảo ngược giai đoạn quan trọng của tính thấm thành mạch bị thay đổi tương ứng với sự cải thiện nhanh chóng các triệu chứng.

Giai đoạn phục hồi

Trong giai đoạn phục hồi, tình trạng rò rỉ huyết tương và xuất huyết được giải quyết, các dấu hiệu sinh tồn ổn định và chất lỏng tích tụ được tái hấp thu. Một phát ban bổ sung (phát ban đỏ, hợp lưu với các đảo nhỏ trên da không bị ảnh hưởng thường bị ngứa) có thể xuất hiện trong giai đoạn hồi phục (trong vòng một đến hai ngày kể từ khi hết sốt và kéo dài từ một đến năm ngày) (Hình 1).

Giai đoạn phục hồi thường kéo dài từ hai đến bốn ngày; người lớn có thể bị mệt mỏi sâu sắc trong nhiều ngày đến nhiều tuần sau khi hồi phục.

Các biểu hiện bổ sung

Các biểu hiện bổ sung của nhiễm DENV (thường xảy ra ở giai đoạn nguy kịch hoặc muộn hơn) có thể bao gồm suy gan, liên quan đến hệ thần kinh trung ương, rối loạn chức năng cơ tim, chấn thương thận cấp tính và các biểu hiện khác.

Suy gan đã được mô tả sau khi được hồi sức sau một cú sốc nặng; trong nhiều trường hợp, nó có thể là do giảm tưới máu hoặc thiếu oxy kéo dài hơn là do tác động trực tiếp của virus. Ngoài ra, đau bụng (đôi khi giống đau bụng cấp tính) đã được mô tả như một biểu hiện lâm sàng trong loạt ca bệnh.

Các biểu hiện thần kinh liên quan đến nhiễm DENV bao gồm bệnh não và co giật; di chứng thần kinh vĩnh viễn đã được mô tả. Trong loạt ca bệnh, tần suất của những biểu hiện này là khoảng 1%.

Biểu hiện lâm sàng bao gồm sốt, nhức đầu và hôn mê; một số bệnh nhân có thể không có đặc điểm đặc trưng của nhiễm DENV. Trong những trường hợp như vậy, chẩn đoán đã được hỗ trợ bằng xét nghiệm huyết thanh học, nuôi cấy hoặc phát hiện bằng phản ứng chuỗi polymerase trong dịch não tủy]. Các hội chứng thần kinh khác đã được báo cáo là có khả năng liên quan đến nhiễm DENV bao gồm đột quỵ, yếu vận động đơn thuần cấp tính, bệnh đơn dây thần kinh, bệnh đa dây thần kinh, hội chứng Guillain-Barré và viêm tủy cắt ngang.

Các biểu hiện tim mạch (bao gồm suy cơ tim, rối loạn nhịp tim và đôi khi là viêm cơ tim tối cấp) đã được mô tả ở những bệnh nhân nhiễm DENV. Một nghiên cứu bao gồm 81 bệnh nhân mắc DENV ở Brazil đã ghi nhận nồng độ troponin hoặc peptide natriuretic loại B tăng cao trong 15% trường hợp. Một nghiên cứu khác bao gồm 181 trẻ bị nhiễm DENV ghi nhận rối loạn chức năng tâm thu và tâm trương thất trái thoáng qua là phổ biến và tương quan với mức độ nghiêm trọng của rò rỉ huyết tương. Các báo cáo về kết quả mô học của viêm cơ tim khi khám nghiệm tử thi rất đáng chú ý trong việc phát hiện kháng nguyên DENV trong tế bào cơ tim.

Tổn thương thận cấp tính (AKI) đã được báo cáo ở 3% số ca sốt xuất huyết. Cơ chế của AKI có thể bao gồm sốc, tiêu cơ vân, viêm cầu thận và hoại tử ống thận cấp tính.

Viêm mạch võng mạc và bệnh bạch cầu lympho thực bào máu đã được mô tả có liên quan đến nhiễm DENV.

Đồng nhiễm vi khuẩn với hoặc sau nhiễm DENV xảy ra nhưng hiếm gặp. Các yếu tố nguy cơ bao gồm các bệnh đi kèm đã có từ trước và bệnh nặng khi xuất hiện. Sốt dai dẳng, số lượng bạch cầu tăng và các dấu hiệu và triệu chứng không phổ biến ở bệnh sốt xuất huyết cần được đánh giá để xem có đồng nhiễm vi khuẩn.

Bệnh thực bào tế bào máu thứ phát là một tình trạng viêm quá mức có khả năng gây tử vong và đã được ghi nhận trong các trường hợp sốt xuất huyết nặng.

Biểu hiện ở người đã được tiêm chủng

Vắc xin sốt xuất huyết có thể không bảo vệ hoàn toàn khỏi bệnh sốt xuất huyết; những người được tiêm chủng có thể biểu hiện bệnh giảm nhẹ.

Ngoài ra, có khả năng về mặt lý thuyết rằng việc chủng ngừa bằng vắc-xin sốt xuất huyết có khả năng miễn dịch kém có thể làm tăng nguy cơ nhiễm sốt xuất huyết nặng khi tiếp xúc với vi-rút dại.

Chẩn đoán sốt xuất huyết

Phương pháp tiếp cận lâm sàng

Nên nghi ngờ chẩn đoán nhiễm DENV ở những người sốt có biểu hiện lâm sàng điển hình (sốt, nhức đầu, buồn nôn, nôn, đau sau ổ mắt, đau cơ, đau khớp, phát ban, biểu hiện xuất huyết, xét nghiệm dây thắt dương tính, giảm bạch cầu) và dịch tễ học liên quan đến phơi nhiễm (cư trú hoặc đi du lịch trong vòng hai tuần qua đến khu vực có sự lây truyền bệnh DENV do muỗi truyền).

Chẩn đoán tạm thời về nhiễm DENV thường được xác định trên lâm sàng. Ở những vùng và mùa có tỷ lệ nhiễm DENV cao, giá trị tiên đoán dương tính của các tiêu chí lâm sàng là cao, đặc biệt đối với những bệnh đáp ứng tất cả các tiêu chí về sốt xuất huyết Dengue (DHF).

Các biểu hiện lâm sàng sớm về nhiễm virus sốt xuất huyết, Chikungunya và virus Zika có thể không thể phân biệt được. Nếu khả thi, cần phải xác nhận chẩn đoán trong phòng thí nghiệm, nhưng thường không có kết quả sớm để hướng dẫn quản lý lâm sàng ban đầu.

Xét nghiệm trong phòng Lab

Chẩn đoán nhiễm DENV trong phòng thí nghiệm được thiết lập trực tiếp bằng cách phát hiện các thành phần virus trong huyết thanh hoặc gián tiếp bằng huyết thanh học.

Độ nhạy của mỗi phương pháp phụ thuộc vào thời gian mắc bệnh của bệnh nhân cũng như thời điểm bệnh nhân đến khám để đánh giá.

Việc phát hiện axit nucleic hoặc kháng nguyên virus có độ đặc hiệu cao nhưng tốn nhiều công sức và chi phí hơn; huyết thanh học có độ đặc hiệu thấp hơn nhưng dễ tiếp cận hơn và ít tốn kém hơn.

Hình 3: Xét nghiệm chẩn đoán nhiễm virus Dengue
(Nguồn ảnh: Nat Rev Microbiol 2010; 8:S30)

Trong tuần đầu tiên của bệnh, chẩn đoán nhiễm DENV có thể được xác định thông qua việc phát hiện axit nucleic của virus trong huyết thanh bằng xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngược (thường dương tính trong 5 ngày đầu của bệnh) hoặc thông qua phát hiện kháng nguyên virus . protein phi cấu trúc 1 (NS1; thường dương tính trong bảy ngày đầu của bệnh). Trong nhiễm trùng tiên phát, độ nhạy của việc phát hiện NS1 có thể vượt quá 90% và kháng nguyên trong máu có thể tồn tại trong vài ngày sau khi hết sốt; trong nhiễm trùng thứ cấp, độ nhạy phát hiện NS1 thấp hơn (60 đến 80%).

Hình 4: Đáp ứng kháng thể sốt xuất huyết trong nhiễm trùng tiên phát và thứ phát
(Nguồn ảnh: Nat Rev Microbiol 2010; 8:S30)

Globulin miễn dịch IgM có thể được phát hiện sớm nhất là bốn ngày sau khi phát bệnh bằng xét nghiệm miễn dịch dòng bên hoặc xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme bắt giữ kháng thể IgM (Hình 4 ).

Việc phát hiện IgM trong một mẫu bệnh phẩm thu được từ một bệnh nhân có hội chứng lâm sàng phù hợp với bệnh sốt xuất huyết được sử dụng rộng rãi để thiết lập chẩn đoán giả định. Chẩn đoán có thể được xác nhận thông qua chuyển đổi huyết thanh IgM giữa các mẫu xét nghiệm cấp tính và phục hồi theo cặp (thu được từ 10 đến 14 ngày sau giai đoạn cấp tính); chẩn đoán nhiễm DENV cấp tính có thể được xác định bằng hiệu giá kháng thể tăng gấp bốn lần hoặc cao hơn.

Khả năng phát hiện IgG phụ thuộc vào việc nhiễm trùng là nguyên phát hay thứ phát (Hình 4).

Nhiễm DENV nguyên phát được đặc trưng bởi phản ứng kháng thể hiệu giá chậm và thấp; IgG có thể được phát hiện ở hiệu giá thấp bắt đầu bảy ngày sau khi phát bệnh và tăng chậm. Nhiễm DENV thứ cấp được đặc trưng bởi sự gia tăng nhanh chóng hiệu giá kháng thể bắt đầu bốn ngày sau khi phát bệnh, với khả năng phản ứng chéo rộng.

Các xét nghiệm huyết thanh học không đáng tin cậy để chẩn đoán nhiễm DENV cấp tính ở những người đã được tiêm vắc xin sốt xuất huyết trong vòng vài tháng trước đó. Ngoài ra, chẩn đoán huyết thanh học của bệnh sốt xuất huyết có thể bị nhầm lẫn trong bối cảnh nhiễm trùng gần đây hoặc tiêm vắc xin với một loại flavivirus có liên quan đến kháng nguyên như vi rút sốt vàng da, vi rút viêm não Nhật Bản hoặc vi rút Zika.

Nhiễm DENV có thể được xác định bằng cách phân lập vi rút (nuôi cấy); nói chung, điều này không được đảm bảo như một công cụ chẩn đoán lâm sàng vì kết quả thường không có sẵn trong khung thời gian có ý nghĩa lâm sàng.

Protein virus sốt xuất huyết có thể được phát hiện trong các mẫu mô bằng cách sử dụng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch. Các mô gan dường như có năng suất cao; sinh thiết hiếm khi được chỉ định ở những bệnh nhân nghi ngờ nhiễm DENV, vì vậy phương pháp này thường chỉ được sử dụng để chẩn đoán sau khi chết.

Chẩn đoán phân biệt

Các chẩn đoán phân biệt nhiễm DENV bao gồm:

• Sốt xuất huyết do vi-rút khác – Các loại vi-rút khác có khả năng gây sốt xuất huyết bao gồm vi-rút Ebola, vi-rút Marburg, vi-rút Lassa, vi-rút sốt vàng da, sốt xuất huyết Crimean-Congo, hantavirus (sốt xuất huyết kèm hội chứng thận) và sốt nặng do vi-rút hội chứng giảm tiểu cầu (SFTSV) ). Những bệnh này đều có thể gây ra bệnh nặng ở hệ thống đa cơ quan kèm theo xuất huyết. Các bệnh có thể được phân biệt dựa trên phơi nhiễm dịch tễ học có liên quan và phản ứng chuỗi polymerase hoặc xét nghiệm huyết thanh học.
• Chikungunya – Virus Chikungunya và DENV gây ra các triệu chứng và dấu hiệu tương tự nhau và được truyền bởi cùng một vật truyền bệnh muỗi. Trong các nghiên cứu so sánh hai bệnh này, đau khớp được báo cáo thường xuyên hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh chikungunya, trong khi đau bụng và giảm bạch cầu lại phổ biến hơn ở những người mắc bệnh sốt xuất huyết. Sưng khớp rất đặc hiệu đối với bệnh chikungunya; biểu hiện chảy máu và giảm tiểu cầu tương đối đặc hiệu đối với bệnh sốt xuất huyết. Chẩn đoán nhiễm virus chikungunya được xác định thông qua huyết thanh học hoặc phản ứng chuỗi polymerase sao chép ngược (RT-PCR).
• Nhiễm vi rút Zika – Nhiễm vi rút DENV và vi rút zika có các biểu hiện lâm sàng tương tự nhau và được truyền bởi cùng một vật trung gian là muỗi. Không giống như nhiễm DENV, vi rút zika thường liên quan đến viêm kết mạc. Sự đồng nhiễm với vi rút Zika, chikungunya và DENV đã được mô tả. Việc chẩn đoán nhiễm vi rútZika được xác định thông qua huyết thanh học hoặc RT-PCR.
• Sốt rét – Sốt rét được đặc trưng bởi sốt, khó chịu, buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy, đau cơ và thiếu máu. Chẩn đoán bệnh sốt rét được xác định bằng xét nghiệm kháng nguyên nhanh hoặc bằng cách quan sát ký sinh trùng trên phết tế bào ngoại vi.
• Sốt thương hàn – Biểu hiện lâm sàng của bệnh thương hàn bao gồm sốt, nhịp tim chậm, đau bụng và phát ban. Chẩn đoán được xác định bằng cấy phân và/hoặc cấy máu.
• Leptospirosis – được đặc trưng bởi sốt, rét run, đau cơ, tràn dịch kết mạc và đau đầu. Các triệu chứng và dấu hiệu ít gặp hơn bao gồm ho, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng và đau khớp. Việc chẩn đoán được thiết lập thông qua huyết thanh học.
• Parvovirus B19 – Ở trẻ em, parvovirus biểu hiện phổ biến nhất dưới dạng bệnh sốt nhẹ đặc trưng bởi phát ban đỏ ở vùng má, sau đó là phát ban dạng ren trên thân và tứ chi. Ở người lớn, parvovirus có thể biểu hiện dưới dạng viêm khớp cấp tính liên quan đến các khớp nhỏ ở bàn tay, cổ tay, đầu gối và bàn chân, có hoặc không có phát ban. Chẩn đoán có thể được xác định thông qua huyết thanh học hoặc xét nghiệm axit nucleic.
• Nhiễm HIV cấp tính – Một loạt các triệu chứng và dấu hiệu có thể xảy ra liên quan đến nhiễm HIV cấp tính; những phát hiện phổ biến nhất là sốt, nổi hạch, đau họng, phát ban, đau cơ/đau khớp và nhức đầu. Các biểu hiện khác bao gồm loét da niêm mạc đau đớn và viêm màng não vô khuẩn. Xét nghiệm chẩn đoán bao gồm xét nghiệm miễn dịch HIV (lý tưởng nhất là xét nghiệm miễn dịch kháng nguyên/kháng thể kết hợp) và xét nghiệm virus HIV (tải lượng virus).
• Viêm gan siêu vi – Nguyên nhân gây viêm gan siêu vi bao gồm viêm gan A, B, C, D và E. Viêm gan A và E là những bệnh nhiễm trùng cấp tính lây truyền qua đường phân-miệng, trong khi viêm gan B, C và D có thể biểu hiện cấp tính hoặc mãn tính và truyền qua dịch cơ thể. Chúng được phân biệt thông qua huyết thanh học và PCR.
• Nhiễm Rickettsial – Nhiễm Rickettsial với các biểu hiện tương tự như nhiễm DENV bao gồm sốt do ve cắn ở châu Phi và sốt tái phát. Sốt do ve cắn ở châu Phi được quan sát thấy ở những du khách đến Châu Phi và vùng Caribe và được đặc trưng bởi đau đầu, sốt, đau cơ, đơn độc hoặc nhiều vảy với bệnh hạch bạch huyết khu vực và phát ban toàn thân; chẩn đoán được thiết lập thông qua huyết thanh học. Sốt tái phát có đặc điểm là sốt, nhức đầu, cứng cổ, đau khớp, đau cơ và buồn nôn; các công cụ chẩn đoán bao gồm phết trực tiếp và phản ứng chuỗi polymerase.
• Nhiễm trùng huyết do nhiễm khuẩn huyết – Nhiễm trùng huyết do nhiễm khuẩn huyết có thể biểu hiện sốt, nhịp tim nhanh và trạng thái tâm thần thay đổi; chẩn đoán cần cấy máu.
• Cúm – Các triệu chứng của nhiễm vi-rút cúm bao gồm sốt đột ngột, nhức đầu, đau cơ và khó chịu, kèm theo các biểu hiện của bệnh về đường hô hấp như ho, đau họng và viêm mũi. Chẩn đoán được xác định thông qua xét nghiệm phân tử mẫu bệnh phẩm mũi họng; các công cụ chẩn đoán khác cũng có sẵn.
• Covid-19 – Các triệu chứng của COVID-19 bao gồm sốt, ho và/hoặc khó thở; các đặc điểm khác, bao gồm các triệu chứng đường hô hấp trên, đau cơ, tiêu chảy và mất khứu giác hoặc vị giác cũng rất phổ biến. Các biểu hiện trong phòng thí nghiệm có thể bao gồm giảm bạch cầu và men gan tăng cao. Chẩn đoán được xác định thông qua xét nghiệm phân tử mẫu bệnh phẩm mũi họng; các công cụ chẩn đoán khác cũng có sẵn.

Phương pháp điều trị sốt xuất huyết

Không có liệu pháp kháng vi-rút trực tiếp nào chống lại DENV. Điều trị mang tính hỗ trợ, phần lớn bao gồm việc duy trì đủ thể tích nội mạch.

Hướng dẫn điều trị đã được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO; 2009) và Văn phòng Khu vực Đông Nam Á của WHO (SERO; 2011) công bố; có sự khác biệt giữa các hướng dẫn này. Những điều này sẽ được thảo luận trong các phần sau, tuân theo khuôn khổ phân loại ca bệnh sốt xuất huyết sửa đổi. Khi thích hợp, những khác biệt đáng kể trong các khuyến nghị sẽ được ghi chú trong phần thảo luận dưới đây.

Cho đến nay, chưa có sự xác nhận tiềm năng nào về các phương pháp được tóm tắt trong hướng dẫn của WHO. Các lĩnh vực không chắc chắn nhất là độ nhạy và độ đặc hiệu của các tiêu chí được sử dụng để nhập viện và bắt đầu điều trị bằng dịch truyền. Một số phương pháp tiếp cận lâm sàng bổ sung đã thành công ở các vùng lưu hành bệnh sẽ được thảo luận dưới đây.

Chẩn đoán xác định bệnh sốt xuất huyết trong phòng thí nghiệm thường không có sẵn tại điểm chăm sóc; do đó, điều quan trọng là phải xem xét các chẩn đoán có thể điều trị khác.

Các giai đoạn nhiễm trùng và đánh giá lâm sàng

Nhiễm DENV có ba giai đoạn: giai đoạn sốt, giai đoạn nghiêm trọng (rò rỉ huyết tương) và giai đoạn hồi phục (tái hấp thu). Giai đoạn sốt được đặc trưng bởi sốt cao đột ngột và mất nước thường kéo dài từ hai đến bảy ngày. Giai đoạn nguy kịch được đặc trưng bởi rò rỉ huyết tương, chảy máu, sốc và suy yếu cơ quan; nó thường bắt đầu vào khoảng thời gian hết sốt (thường là ngày thứ 3 đến ngày thứ 7 sau khi nhiễm trùng) và kéo dài từ 24 đến 48 giờ. Giai đoạn hồi phục có thể được đặc trưng bởi sự mệt mỏi có thể kéo dài vài ngày đến vài tuần.

Bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh sốt xuất huyết nên được đánh giá cẩn thận và chuyển đến cơ sở chăm sóc thích hợp. Việc nhận biết sớm sự tiến triển thành bệnh nặng và những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh nặng cao hơn là điều cần thiết, đồng thời bắt đầu điều trị tích cực hơn ngay lập tức khi cần thiết.

• Quản lý bệnh nhân ngoại trú là phù hợp đối với những bệnh nhân được chẩn đoán nghi ngờ nhiễm sốt xuất huyết khi không có dấu hiệu cảnh báo hoặc các bệnh lý kèm theo (mang thai, trẻ sơ sinh, tuổi già, tiểu đường, suy thận, bệnh tan máu tiềm ẩn, béo phì hoặc hoàn cảnh xã hội kém); những bệnh nhân như vậy có thể dung nạp được dịch uống, đi tiểu ít nhất sáu giờ một lần và có lượng máu gần như bình thường.
• Quản lý bệnh nhân nội trú được đảm bảo đối với những bệnh nhân mắc bệnh sốt xuất huyết và có dấu hiệu cảnh báo nhiễm trùng nặng, nhiễm sốt xuất huyết nặng hoặc nhiễm sốt xuất huyết kèm theo các bệnh lý kèm theo ( thuật toán 1 ). Rò rỉ huyết tương nghiêm trọng có thể phát triển đột ngột; Việc xác định sớm những bệnh nhân có nguy cơ bị sốc và các biến chứng khác là rất quan trọng. Khoảng thời gian có nguy cơ sốc cao nhất là từ ngày thứ ba đến ngày thứ bảy của bệnh, thường trùng với thời điểm hết sốt. Nói chung, sự rò rỉ huyết tương lần đầu tiên trở nên rõ ràng trong khoảng thời gian 24 giờ trước và 24 giờ sau khi hạ sốt.

Những bất thường trong phòng thí nghiệm bao gồm rối loạn về số lượng máu và xét nghiệm chức năng gan. Hematocrit tăng cao là dấu hiệu cho thấy rò rỉ huyết tương đã xảy ra và cần phải bổ sung đủ chất lỏng. Các yếu tố gây nhiễu nên được xem xét khi giải thích hematocrit, bao gồm mất nước (liên quan đến tăng hematocrit) và xuất huyết (liên quan đến giảm hematocrit). Giảm tiểu cầu rõ rệt (<100.000/ mm3) là tiêu chuẩn chẩn đoán sốt xuất huyết Dengue và thường xảy ra trước hiện tượng rò rỉ huyết tương. Tăng nhẹ transaminase huyết thanh thường gặp trong bối cảnh nhiễm sốt xuất huyết; nồng độ transaminase tăng đáng kể ở bệnh nhân mắc bệnh DHF. Ngoài ra, nồng độ aspartate transaminase (AST) tăng cao thường gặp ở giai đoạn sớm của bệnh; trong một nghiên cứu ở Thái Lan, mức AST bình thường là yếu tố dự báo tiêu cực mạnh mẽ về bệnh DHF (giá trị dự đoán âm 0,96).

Quản lý bệnh nhân ngoại trú

Quản lý bệnh nhân ngoại trú là phù hợp đối với những bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh sốt xuất huyết khi không có dấu hiệu cảnh báo hoặc các bệnh lý kèm theo như đã tóm tắt trong phần trước. Hầu hết bệnh nhân sốt xuất huyết không phát triển bệnh nặng và có thể được quản lý an toàn tại cơ sở ngoại trú.

Bệnh nhân nên được hướng dẫn về các dấu hiệu cảnh báo nhiễm sốt xuất huyết nặng và giai đoạn nguy kịch sau khi hạ sốt (kéo dài từ 24 đến 48 giờ); trong giai đoạn này, bệnh nhân có thể xấu đi nhanh chóng. Trong giai đoạn sốt (kéo dài từ hai đến bảy ngày) và giai đoạn nguy kịch tiếp theo (kéo dài từ một đến hai ngày), bệnh nhân cần được đánh giá hàng ngày từ ngày thứ ba của bệnh cho đến khi kết thúc giai đoạn nguy kịch để phát hiện các dấu hiệu mất nước và các cảnh báo khác. dấu hiệu bệnh sốt xuất huyết nặng. Cần theo dõi công thức máu liên tục để đánh giá mức độ tăng hematocrit đồng thời với số lượng tiểu cầu giảm nhanh, cho thấy sự hiện diện của rò rỉ huyết tương và tăng nguy cơ biến chứng chảy máu.

Sốt có thể được kiểm soát bằng acetaminophen (Paracetamol); Không nên sử dụng thuốc chống viêm không steroid và các sản phẩm có chứa aspirin vì lo ngại về tác dụng của chúng đối với chức năng tiểu cầu và khả năng tăng nguy cơ chảy máu.

Bệnh nhân nên được hướng dẫn uống nhiều nước và theo dõi các dấu hiệu mất nước (đi tiểu ít, ít hoặc không có nước mắt, khô miệng hoặc môi, mắt trũng, bơ phờ hoặc lú lẫn, tứ chi lạnh hoặc ẩm ướt, thóp trũng ở trẻ sơ sinh); những phát hiện này đảm bảo đánh giá lâm sàng nhanh chóng. Khi sốt giảm (ba đến tám ngày sau khi xuất hiện triệu chứng), bệnh nhân nên được hướng dẫn ngay lập tức chú ý đến bất kỳ dấu hiệu nào sau đây: đau bụng dữ dội, nôn mửa dai dẳng, nổi mẩn da, chảy máu mũi hoặc nướu, nôn ra máu, phân sẫm màu, buồn ngủ hoặc khó chịu, da nhợt nhạt hoặc mát mẻ và khó thở.

Bệnh nhân ở vùng lưu hành nên thực hiện các biện pháp ngăn ngừa lây truyền DENV. Nếu có thể, nên tiêu diệt toàn bộ muỗi trong nhà, lắp lưới chắn ở cửa sổ và cửa ra vào để ngăn muỗi vào nhà, đồng thời đổ sạch các thùng đựng nước đọng. Để tránh muỗi truyền bệnh (có thể lây sang người khác trong nhà), nếu có thể, người bệnh nên ngủ trong màn và sử dụng thuốc chống côn trùng khi bị bệnh.

Quản lý bệnh nhân nội trú

Quản lý bệnh nhân nội trú được đảm bảo đối với những bệnh nhân mắc bệnh sốt xuất huyết và có dấu hiệu cảnh báo nhiễm trùng nặng, nhiễm sốt xuất huyết nặng hoặc nhiễm sốt xuất huyết kèm theo các bệnh lý kèm theo (mang thai, trẻ sơ sinh, tiểu đường, hoàn cảnh xã hội kém, tuổi già hoặc suy thận).

Những bệnh nhân cần điều trị nội trú cần được đánh giá các dấu hiệu sốc sắp xảy ra. Trong trường hợp không bị sốc, bệnh nhân có thể được quản lý như tóm tắt trong quy trình kiểm soát bệnh nhân nội trú. Hầu hết bệnh nhân đến chăm sóc y tế trước khi bị sốc nặng và được điều trị bằng dịch truyền thích hợp sẽ hồi phục nhanh chóng.

Trong tình trạng sốc (huyết áp tâm thu bình thường nhưng huyết áp tâm trương tăng với huyết áp thu hẹp), bệnh nhân có thể được quản lý như tóm tắt trong quy trình kiểm soát bệnh nhân nội trú. Trong bối cảnh sốc nặng hoặc kéo dài (hạ huyết áp, huyết áp hẹp [huyết áp tâm thu trừ tâm trương 20 mmHg]), bệnh nhân có thể được quản lý theo hướng dẫn.

Kiểm soát sốt

Nên kiểm soát sốt và đau cơ bằng acetaminophen (tối đa 60 mg/kg/ngày ở trẻ em; 4 g/ngày ở người lớn). Nên tránh dùng aspirin hoặc thuốc chống viêm không steroid vì nguy cơ biến chứng chảy máu và vì nguy cơ tiềm ẩn hội chứng Reye ở trẻ em.

Quản lí rò rỉ huyết tương

Rò rỉ huyết tương nên được quản lý bằng cách bổ sung thể tích nội mạch để ngăn ngừa hoặc đảo ngược tình trạng sốc giảm thể tích. Trong những trường hợp nhẹ, đặc biệt khi được chăm sóc y tế sớm, việc bù nước bằng đường uống có thể là đủ.

Việc truyền dịch tĩnh mạch được chỉ định ở những bệnh nhân bị giảm thể tích nội mạch. Truyền máu là thích hợp ở những bệnh nhân bị chảy máu nhiều hoặc hematocrit thấp và không cải thiện khi hồi sức truyền dịch.

Các phép đo hematocrit tiếp theo phải được diễn giải một cách thận trọng vì điều quan trọng là đánh giá mức độ đầy đủ của cả máu và dịch; trong những trường hợp phức tạp, có thể khó phân biệt liệu việc giảm hematocrit phản ánh sự bù đắp thể tích hay mất máu.

Điều trị sốc

Các phác đồ điều trị bằng dịch truyền tĩnh mạch đã được Tổ chức Y tế Thế giới phát triển.

Có một số phương pháp có thể chấp nhận được để xử lý sốc liên quan đến sốt xuất huyết và không có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng nào ủng hộ phương pháp này hơn phương pháp kia. Quá trình đánh giá lâm sàng thường xuyên là rất quan trọng để đảm bảo hồi sức dịch đúng đắn và phát hiện xuất huyết nếu có.

Hồi sức truyền dịch ban đầu bằng dịch tinh thể là phù hợp; không có lợi ích lâm sàng nào của dịch keo so với dịch tinh thể. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên bao gồm 512 trẻ em Việt Nam mắc hội chứng sốc sốt xuất huyết mức độ vừa, kết quả tương tự với Ringer’s lactate, 6% dextran 70 và 6% hydroxyethyltinh bột, cho thấy Ringer’s lactate là dung dịch tinh thể an toàn, hiệu quả và rẻ tiền để điều trị bệnh . hồi sức ban đầu cho bệnh nhân sốc vừa. Ở những bệnh nhân bị sốc nặng, dextran và tinh bột có tác dụng tương tự nhau, mặc dù dextran có liên quan đến phản ứng quá mẫn hơn.

Dung dịch keo truyền tĩnh mạch được chỉ định cho những bệnh nhân khó hồi sức bằng dịch tinh thể; trong những trường hợp như vậy, chúng tôi ưu tiên sử dụng 10% dextran 40 trong nước muối thông thường . Bệnh nhân bị giảm tưới máu kéo dài và hematocrit giảm cần được truyền máu và cần được đánh giá xem có chảy máu ẩn hay rõ ràng hay không. Các biến chứng khác có thể xảy ra (chẳng hạn như nhiễm toan, hạ đường huyết và hạ canxi máu) cần được kiểm tra và điều chỉnh khi cần thiết.

Khi huyết động ổn định đã được phục hồi, nên tiếp tục truyền dịch tĩnh mạch với tốc độ truyền giảm dần trong 24 đến 48 giờ tiếp theo. Chưa có sự so sánh có kiểm soát giữa các chế độ tiêm truyền; chúng tôi thường giảm tốc độ truyền như sau: 10 mL/kg trong giờ đầu tiên, sau đó 7 mL/kg/giờ trong 1 đến 2 giờ, 5 mL/kg/giờ trong 4 đến 6 giờ và 3 mL/kg/giờ trong 6 đến 12 giờ. Việc giảm dần này nhằm mục đích giảm thiểu nguy cơ sốc tái phát và quá tải thể tích. Tình trạng lâm sàng của bệnh nhân (bao gồm các dấu hiệu sinh tồn, lượng nước tiểu và hematocrit) nên được đánh giá trước mỗi lần điều chỉnh tốc độ truyền.

Quan sát lâm sàng chặt chẽ là cần thiết ngay cả sau khi phục hồi thể tích máu bình thường; 24 giờ sau khi hồi sức ban đầu là giai đoạn tăng tính thấm thành mạch và bệnh nhân có thể bị sốc tái phát trong giai đoạn này. Chất lỏng bị mất vào các khoang tiềm năng (màng phổi, phúc mạc) trong thời gian rò rỉ huyết tương được tái hấp thu nhanh chóng. Do đó, nên ngừng bổ sung dịch truyền tĩnh mạch sau giai đoạn tăng tính thấm thành mạch; truyền dịch quá mức sau thời điểm này có thể thúc đẩy tăng thể tích máu và phù phổi.

Theo dõi tình trạng thể tích bằng các phương tiện khác, chẳng hạn như đo siêu âm nối tiếp tĩnh mạch chủ dưới, có thể hữu ích, nhưng bằng chứng thuyết phục về việc sử dụng các kỹ thuật này trong theo dõi lâm sàng bệnh sốt xuất huyết vẫn còn thiếu.

Trong trường hợp không có biến chứng do hạ huyết áp kéo dài, hầu hết bệnh nhân bị nhiễm sốt xuất huyết nặng sẽ hồi phục trong vòng vài ngày. Việc xuất viện là phù hợp khi bệnh nhân đã hết sốt trong ít nhất 24 giờ hoặc đã qua hai ngày sau cơn sốc, có lâm sàng tốt và ăn uống, lượng nước tiểu và hematocrit bình thường.

Kiểm soát chảy máu

Chảy máu đường tiêu hóa, chảy máu cam hoặc chảy máu kinh nguyệt nặng có thể đủ nghiêm trọng để cần phải truyền máu. Nên nghi ngờ xuất huyết nội đáng kể ở những bệnh nhân có dấu hiệu giảm thể tích nội mạch mà không tăng hematocrit.

Trong những trường hợp này, nên truyền máu (5 mL/kg hồng cầu lắng hoặc 10 mL/kg máu toàn phần ở trẻ em; 1 đơn vị hồng cầu lắng hoặc máu toàn phần ở người lớn). Cần theo dõi đáp ứng lâm sàng và hematocrit sau truyền máu.

Các yếu tố góp phần gây chảy máu bao gồm giảm tiểu cầu do giảm tỷ lệ sống sót của tiểu cầu và trong trường hợp nặng, thời gian protrombin kéo dài (tỷ lệ bình thường hóa quốc tế > 1,3) và đông máu nội mạch lan tỏa do suy gan.

Truyền tiểu cầu chưa được chứng minh là có hiệu quả trong việc ngăn ngừa hoặc kiểm soát xuất huyết nhưng có thể được chỉ định ở những bệnh nhân giảm tiểu cầu nặng (<10.000/mm³) và đang chảy máu.

Nói chung, dữ liệu vượt trội không ủng hộ vai trò của truyền tiểu cầu dự phòng ở bệnh nhân giảm tiểu cầu nặng mà không có chảy máu đang diễn ra.

Tiêm vitamin K đường tĩnh mạchđược bảo hành cho những bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nặng hoặc thời gian protrombin kéo dài.

Phòng ngừa sốt xuất huyết

Sự lây truyền DENV xảy ra khi các vật chủ nhạy cảm, DENV và muỗi có khả năng lây truyền ở cùng một vị trí trong không gian và thời gian. Nguy cơ lây nhiễm tồn tại đối với bất kỳ ai sống hoặc đi du lịch trong vùng lưu hành bệnh sốt xuất huyết, đặc biệt là ở vùng nhiệt đới châu Á, Trung và Nam Mỹ và vùng Caribe. Ở hầu hết các khu vực này, sự lây truyền DENV xảy ra quanh năm. Tuy nhiên, nguy cơ lây nhiễm lớn nhất có xu hướng theo mùa hoặc trong thời gian bùng phát dịch được ghi nhận.

Các phương pháp phòng ngừa nhiễm DENV và bệnh tật tại các vùng lưu hành bệnh bao gồm kiểm soát muỗi, các biện pháp bảo vệ cá nhân và tiêm chủng.

1. Thuốc chống muỗi

2. Phun thuốc trừ sâu

Phân phối rèm tẩm thuốc trừ sâu đã thành công trong việc giảm quần thể muỗi A. aegypti tới 18 tháng trong một số nghiên cứu và có liên quan đến việc giảm tỷ lệ nhiễm DENV ở người và muỗi ở một khu vực, mặc dù việc sử dụng rèm giảm dần theo thời gian. Phun thuốc trừ sâu để ứng phó với dịch sốt xuất huyết không có hiệu quả cao vì muỗi A. aegypti thường sinh sản trong nhà.

3. Phát triển vắc xin

Nhiễm một loại DENV mang lại sự bảo vệ lâu dài chống lại sự tái nhiễm với cùng loại đó, hỗ trợ tính khả thi của vắc xin sốt xuất huyết hiệu quả. Sau khi nhiễm một loại, sẽ có khả năng miễn dịch tồn tại trong thời gian ngắn và bảo vệ chéo chống lại bệnh do ba loại DENV còn lại gây ra.

Do mối liên quan giữa việc phơi nhiễm trước đó với các loại DENV và bệnh nặng, cũng như nhận thức rằng cả bốn loại DENV đều có khả năng gây bệnh nặng, lý tưởng nhất là bất kỳ loại vắc xin ứng cử viên nào cũng phải tạo ra khả năng miễn dịch bảo vệ chống lại cả bốn loại DENV (miễn dịch tứ giá). Vì khả năng miễn dịch suy yếu cũng có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh nghiêm trọng ở những người được tiêm vắc xin, nên khả năng miễn dịch bảo vệ do vắc xin tạo ra sẽ tồn tại lâu dài. Do tỷ lệ nhiễm DENV thứ ba hoặc thứ tư có ý nghĩa lâm sàng thấp nên vẫn chưa rõ liệu miễn dịch hóa trị bốn có cần thiết để đạt hiệu quả hay không.

Một loại vắc xin, CYD-TDV (Dengvaxia), đã được cấp phép ở hơn 20 quốc gia ở Châu Mỹ Latinh và Đông Nam Á (được cấp phép lần đầu vào năm 2015) (xem ‘ CYD-TDV (Dengvaxia)’ bên dưới). Vắc xin đang được phát triển lâm sàng tiên tiến bao gồm TAK-003 (Takeda) và vắc xin vi rút sống, hóa trị bốn được làm giảm độc lực thông qua quá trình gây đột biến trực tiếp với chủng tinh tinh DENV-2/-4 (Viện Y tế Quốc gia, được cấp phép tới Bhutantan và Merck).

Vắc xin CYD-TDV (Dengvaxia)

Năm 2018, vắc xin CYD-TDV (Dengaxia) đã được chính quyền Châu Âu phê duyệt và được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) khuyến nghị cho những người từ 9 đến 45 tuổi được xác nhận nhiễm sốt xuất huyết trước đó sống ở các vùng lưu hành. Năm 2019, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt vắc xin này để sử dụng ở các vùng lưu hành. Năm 2021, Ủy ban Tư vấn về Thực hành Tiêm chủng (ACIP) của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC) chính thức khuyến nghị tiêm vắc xin này cho trẻ em từ 9 đến 16 tuổi có bằng chứng huyết thanh về nhiễm sốt xuất huyết trước đó và sống ở các vùng lưu hành của Hoa Kỳ. Trong số các lãnh thổ của Hoa Kỳ, bệnh sốt xuất huyết là loài đặc hữu ở Puerto Rico, Samoa thuộc Mỹ và Quần đảo Virgin thuộc Hoa Kỳ. Vắc-xin này không được chấp thuận cho du khách đến thăm các vùng lưu hành bệnh sốt xuất huyết và không có sẵn trên thị trường ở Hoa Kỳ.

CYD-TDV là công thức của 4 loại vi-rút vắc-xin sốt xuất huyết 17D sốt vàng da, trong đó các protein tiền màng và vỏ từ mỗi loại trong số bốn loại DENV thay thế các protein giống nhau trong vi-rút xương sống sốt vàng da 17D ​. Cơ sở để cấp phép là hai thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giai đoạn III lớn về CYD-TDV; kết quả đã được báo cáo trong năm 2014 đến 2015. Một thử nghiệm được thực hiện ở 5 quốc gia trong khu vực Châu Á – Thái Bình Dương và thu hút trẻ em từ 2 đến 14 tuổi; thử nghiệm còn lại được tiến hành ở năm quốc gia ở Châu Mỹ Latinh và Caribe và thu hút trẻ em từ 9 đến 16 tuổi. Các nhóm tuổi được chọn dựa trên các nhóm đối tượng có khả năng tiêm chủng và dữ liệu dịch tễ học về tỷ lệ tấn công lâm sàng.

Trong cả hai thử nghiệm, vắc xin CYD-TDV được tiêm ba liều vào các tháng 0, 6 và 12. Kết quả từ hai thử nghiệm là tương đương nhau; trong phân tích cơ bản theo quy trình, hiệu quả của vắc xin là 57 và 61% đối với bệnh sốt xuất huyết đã được xác nhận về mặt vi rút ở bất kỳ mức độ nghiêm trọng nào do bất kỳ loại DENV nào gây ra xảy ra trong khoảng thời gian từ 28 ngày đến 13 tháng sau liều vắc xin thứ ba. Hiệu quả của vắc-xin cao hơn đối với bệnh sốt xuất huyết hoặc nhiễm trùng sốt xuất huyết cần nhập viện (80 đến 95%). Hiệu quả của vắc xin thay đổi tùy theo loại huyết thanh và đối với DENV-3 và DENV-4 (khoảng 75%) cao hơn đáng kể so với DENV-1 (50%) và DENV-2 (35 đến 42%). Hiệu quả của vắc xin thấp hơn (34 đến 36%) ở trẻ từ 2 đến 5 tuổi và ở những trẻ không phát hiện được kháng thể trung hòa sốt xuất huyết trước khi tiêm chủng.

Các phân tích tiếp theo của các thử nghiệm vắc xin này đã phát hiện ra những hạn chế đáng kể của vắc xin.

Trong một nghiên cứu case-cohort trong đó dữ liệu từ ba thử nghiệm về hiệu quả của vắc xin được phân tích lại, vắc xin có tác dụng bảo vệ ở những trẻ trước đây đã từng phơi nhiễm với bệnh sốt xuất huyết nhưng lại làm tăng nguy cơ nhập viện và bệnh nặng ở những trẻ chưa từng phơi nhiễm trước đây. Trong số trẻ em có huyết thanh sốt xuất huyết từ 2 đến 16 tuổi, tỷ lệ tích lũy nhập viện vì sốt xuất huyết ở những người nhận vắc xin và đối chứng lần lượt là 3,06 và 1,87% (tỷ lệ nguy cơ [HR] 1,75, KTC 95% 1,14-2,70). Trong số trẻ em có huyết thanh dương tính với sốt xuất huyết từ 2 đến 16 tuổi, tỷ lệ tích lũy nhập viện vì sốt xuất huyết ở những người nhận vắc xin và đối chứng lần lượt là 0,75 và 2,47% (HR 0,32, KTC 95% 0,23-0,45).

Vào tháng 11 năm 2017, nhà sản xuất vắc xin đã thông báo rằng, dựa trên dữ liệu lâm sàng trong sáu năm, vắc xin này có tác dụng có lợi lâu dài ở những người trước đây đã bị nhiễm DENV trước khi tiêm chủng. Tuy nhiên, ở những người không có đợt nhiễm DENV trước đó, việc tiêm chủng có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh nặng và phải nhập viện. Do đó, nhà sản xuất đã cập nhật nhãn, khuyên những người chưa bị nhiễm DENV trước đó không nên tiêm chủng.

Vào tháng 12 năm 2017, WHO đã ban hành một tuyên bố chỉ ra rằng vắc-xin này có tác dụng bảo vệ chống lại bệnh sốt xuất huyết nặng cho những người có huyết thanh dương tính với sốt xuất huyết tại thời điểm tiêm chủng đầu tiên nhưng nguy cơ mắc bệnh sốt xuất huyết nặng tăng lên đáng kể đối với những người có huyết thanh sốt xuất huyết tại thời điểm tiêm chủng đầu tiên.

Cơ chế về hiệu quả của vắc-xin CYD-TDV ở những người có huyết thanh dương tính và nguy cơ mắc bệnh sốt xuất huyết nặng ở những người có huyết thanh âm tính là không chắc chắn. Chỉ một nhóm nhỏ các cá nhân được theo dõi huyết thanh học theo lịch trình trước và sau khi tiêm chủng, do đó việc phân tích các đặc điểm miễn dịch liên quan đến các kết quả khác nhau còn hạn chế. Một phân tích thống kê cho thấy hiệu giá kháng thể trung hòa sau tiêm chủng cao hơn có liên quan đến hiệu quả vắc xin cao hơn đáng kể đối với tất cả các loại DENV, nhóm huyết thanh cơ bản và nhóm tuổi. Tuy nhiên, không thể xác định được mối tương quan tuyệt đối về khả năng bảo vệ, điều này cho thấy mối quan hệ giữa phản ứng miễn dịch do vắc-xin gây ra và hiệu quả có thể phức tạp hơn bất kỳ yếu tố đơn lẻ nào.

Nhà tài trợ vắc xin cũng sử dụng các chuẩn độ PRNT50 được đo lường (khi có giá trị) hoặc quy định (khi thiếu giá trị), với việc xác định được tiến hành bằng cách sử dụng đồng biến số để bao gồm dữ liệu được tạo ra từ tháng nghiên cứu 13 mẫu máu (vào tháng sau liều 3) được thử nghiệm với một loại kháng sinh mới được phát triển. -xét nghiệm protein phi cấu trúc 1 (NS1). Do cấu trúc vắc xin không chứa protein sốt xuất huyết NS1 nên việc không có kháng thể kháng NS1 trong mẫu nghiên cứu vào tháng 13 sẽ cho thấy cá nhân đó chưa từng bị nhiễm DENV tự nhiên (tình trạng huyết thanh âm tính lúc ban đầu).

Nhìn chung, CYD đã chứng minh hiệu quả vượt trội và lợi ích lâm sàng ở những người nhận vắc xin huyết thanh dương tính so với huyết thanh âm tính. Ngoài ra còn có xu hướng về hiệu quả vượt trội và tác dụng có lợi của vắc-xin ở trẻ lớn hơn, và những tác dụng này đã được ghi nhận đối với bất kỳ bệnh sốt xuất huyết nào do tất cả các loại DENV gây ra cũng như bệnh sốt xuất huyết nặng và phải nhập viện. Ngược lại, có một tín hiệu an toàn rõ ràng ở những người nhận vắc xin huyết thanh âm tính, đặc biệt là ở nhóm tuổi trẻ phải nhập viện và bệnh nặng xảy ra với tần suất ngày càng tăng ở những người nhận vắc xin huyết thanh âm tính.

Vắc xin TAK-003

TAK-003 là vắc xin bốn hóa trị dựa trên vi rút DENV-2 giảm độc lực có nguồn gốc từ phòng thí nghiệm, thận chó sơ cấp DENV-2 (PDK)–53, cung cấp xương sống di truyền cho cả bốn loại vi rút trong vắc xin. Ba chủng virus còn lại (TDV-1, TDV-3 và TDV-4) là các thể khảm được tạo ra bằng cách thay thế các gen tiền màng và vỏ của TDV-2 bằng các gen từ DENV-1, DENV-3 và DENV-4.

Các phát hiện từ thử nghiệm giai đoạn 2 trên hơn 1400 người tham gia từ 2 đến 17 tuổi ở ba quốc gia với thời gian theo dõi 48 tháng ủng hộ lịch trình tiêm hai liều cách nhau ba tháng. Không có tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc bệnh DENV nghiêm trọng nào được báo cáo.

Trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 bao gồm hơn 20.000 trẻ em từ 4 đến 16 tuổi ở các khu vực Châu Á và Châu Mỹ Latinh nơi nhiễm DENV lưu hành, các cá nhân được chỉ định ngẫu nhiên để nhận hai liều vắc-xin hoặc giả dược cách nhau ba tháng:

• Sau 12 tháng theo dõi, số trường hợp nhiễm DENV (được xác nhận qua phản ứng chuỗi polymerase) được quan sát thấy ở những người được tiêm chủng ít hơn so với những người dùng giả dược (0,5 so với 2,5 trên 100 người mỗi năm); hiệu quả chung của vắc xin là 80,9% (95% CI 75,2-85,3). Khoảng 5200 cá nhân (28% dân số theo quy trình) có huyết thanh âm tính lúc ban đầu; ở nhóm này, hiệu quả của vắc-xin là 74,9% (KTC 95% 57,0-85,4). Tỷ lệ các tác dụng phụ nghiêm trọng là tương tự ở nhóm tiêm vắc xin và nhóm dùng giả dược (lần lượt là 3,1 và 3,8%). Hiệu quả thay đổi tùy theo loại DENV; không có hiệu quả chống lại DENV-3 và dữ liệu không đủ để đánh giá hiệu quả chống lại DENV-4.
• Sau 18 tháng theo dõi, hiệu quả tổng thể của vắc-xin (đối với bất kỳ loại DENV nào và bất kỳ mức độ nghiêm trọng nào của bệnh) là 73,3% (95% CI 66,5-78,8) và hiệu quả tổng thể đối với bệnh sốt xuất huyết nhập viện là 90,4% (95% CI 82,6-94,7). Hiệu quả của vắc xin ở những người có huyết thanh dương tính ban đầu cao hơn những người có huyết thanh âm tính (76,1 so với 66,2%). Các tiêu chí cuối cùng về hiệu quả của vắc xin thứ cấp theo loại huyết thanh đã được đáp ứng đối với DENV-1 (69,8%, 95% CI 54,8-79,9), DENV-2 (95,1%, 95% CI 89,9-97,6) và DENV-3 (48,9%, 95% CI 27,2-64,1), nhưng không phải DENV-4 (51,0%, 95% CI -69,4 đến 85,8). Hiệu quả của vắc xin chống lại DENV-1 và DENV-2 là tương tự nhau bất kể trạng thái huyết thanh cơ bản; đối với DENV-3, hiệu quả vắc xin ở những người có huyết thanh dương tính là 61,8% (43,0 đến 74,4) nhưng hiệu quả của vắc xin không được quan sát thấy ở những người có huyết thanh âm tính (-68,2%, 95% CI -318,9 đến 32,4).

Cho đến nay, dữ liệu hiện có cho thấy TAK-003 có thể được sử dụng ở những người có huyết thanh dương tính hoặc huyết thanh âm tính, và hiệu quả cao đối với bệnh sốt xuất huyết nhập viện cho thấy TAK-003 có thể là một công cụ y tế công cộng hữu ích để giảm gánh nặng bệnh nặng. Tuy nhiên, cần đánh giá thêm về hiệu quả và độ an toàn, đặc biệt đối với các týp huyết thanh DENV-3 và DENV-4.

4. Kiểm soát muỗi

Kiểm soát muỗi có hiệu quả nhưng khó có nguồn lực và duy trì.

Các chương trình từ những năm 1940 đến những năm 1970 nhắm vào muỗi A. aegypti thông qua giám sát tích cực và sử dụng thuốc trừ sâu để loại trừ bệnh sốt vàng da ở thành thị ở châu Mỹ đã thành công trong việc giảm lây truyền bệnh sốt vàng da cũng như DENV.

Thiếu kinh phí và sự quan tâm dành cho các chương trình này đã dẫn đến sự tái xuất hiện của A. aegypti và sự tái xuất hiện tương ứng của bệnh sốt xuất huyết.

Một số phương pháp kiểm soát muỗi nhằm ngăn ngừa nhiễm DENV được mô tả dưới đây:

• Giảm các địa điểm sinh sản – Giáo dục dựa vào cộng đồng để giảm các địa điểm sinh sản tích tụ nước đọng (chẳng hạn như lốp xe bỏ đi và các thùng chứa khác) đã cho thấy một số hứa hẹn.
• Kiểm soát ấu trùng – Nuôi các bình chứa giáp xác ăn ấu trùng muỗi đã thành công trong việc loại trừ sự lây truyền A. aegypti và sốt xuất huyết trong một nghiên cứu bao gồm 32 cộng đồng nông thôn ở Việt Nam, mặc dù chiến lược này khó áp dụng ở khu vực thành thị.
• Kiểm soát nội cộng sinh – Một chiến lược kiểm soát sốt xuất huyết mới bao gồm thả muỗi bị nhiễm Wolbachia, một loại vi khuẩn nội bào bắt buộc. Muỗi A. aegypti bị nhiễm Wolbachia ít nhạy cảm hơn với nhiễm DENV so với muỗi A. aegypti hoang dã.

Tài liệu tham khảo

• Centers for Disease Control and Prevention. Dengue Case Management. http://www.cdc.gov/dengue/resources/DENGUE-clinician-guide_508.pdf
• World Health Organization. Dengue haemorrhagic fever: Diagnosis, treatment, prevention and control, 2nd ed. WHO, Geneva 1997.
• World Health Organization. Dengue: Guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control, New edition. WHO, Geneva 2009.
• World Health Organization. Handbook for clinical management of dengue. WHO, Geneva 2012.
• WHO Regional Office for Southeast Asia. Comprehensive guidelines for prevention and control of dengue and dengue haemorrhagic fever. Revised and expanded version. SEARO Technical Publication Series, New Delhi 2011.
• https://apps.who.int/iris/handle/10665/41988
• https://apps.who.int/iris/handle/10665/44188
• https://apps.who.int/iris/handle/10665/76887
• https://www.who.int/news-room/questions-and-answers/item/dengue-vaccines
• Bhatt S, Gething PW, Brady OJ, et al. The global distribution and burden of dengue. Nature 2013; 496:504.
• Monath TP. Dengue and yellow fever–challenges for the development and use of vaccines. N Engl J Med 2007; 357:2222.
• Thomas SJ, Rothman AL. Trials and tribulations on the path to developing a dengue vaccine. Vaccine 2015; 33 Suppl 4:D24.
• Prompetchara E, Ketloy C, Thomas SJ, Ruxrungtham K. Dengue vaccine: Global development update. Asian Pac J Allergy Immunol 2020; 38:178.
• Thomas SJ, Yoon IK. A review of Dengvaxia®: development to deployment. Hum Vaccin Immunother 2019; 15:2295.
• Capeding MR, Tran NH, Hadinegoro SR, et al. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial. Lancet 2014; 384:1358.
• Biswal S, Reynales H, Saez-Llorens X, et al. Efficacy of a Tetravalent Dengue Vaccine in Healthy Children and Adolescents. N Engl J Med 2019; 381:2009.
• Utarini A, Indriani C, Ahmad RA, et al. Efficacy of Wolbachia-Infected Mosquito Deployments for the Control of Dengue. N Engl J Med 2021; 384:2177.
• Simmons CP, Farrar JJ, Nguyen vV, Wills B. Dengue. N Engl J Med 2012; 366:1423.
• Guzman MG, Harris E. Dengue. Lancet 2015; 385:453.
• Kularatne SA. Dengue fever. BMJ 2015; 351:h4661.
• Zakaria Z, Zainordin NA, Sim BL, et al. An evaluation of the World Health Organization’s 1997 and 2009 dengue classifications in hospitalized dengue patients in Malaysia. J Infect Dev Ctries 2014; 8:869.
• Horstick O, Jaenisch T, Martinez E, et al. Comparing the usefulness of the 1997 and 2009 WHO dengue case classification: a systematic literature review. Am J Trop Med Hyg 2014; 91:621.
• Silva MMO, Tauro LB, Kikuti M, et al. Concomitant Transmission of Dengue, Chikungunya, and Zika Viruses in Brazil: Clinical and Epidemiological Findings From Surveillance for Acute Febrile Illness. Clin Infect Dis 2019; 69:1353.
• Di Paola N, Mesquita FS, Oliveira DBL, et al. An Outbreak of Human Parvovirus B19 Hidden by Dengue Fever. Clin Infect Dis 2019; 68:810.