UNG THƯ VÚ – MÔ HÌNH ĐỘT BIẾN BRCAness
Tìm kiếm “Chữ ký” mà các đột biến BRCA để lại trong bệnh ung thư vú
Một mô hình đột biến, hay “chữ ký*” có liên hệ với các khuyết tật ở hai gen chỉ ra những con đường khác để một cơ chế sửa chữa DNA có thể bị tắt trong bệnh ung thư vú.
* Tôi sẽ dùng từ “Chữ ký” với nghĩa tương tự trong cả bài viết này.
Các tế bào ung thư vú với khuyết tật trong hai gen sửa chữa DNA là BRCA1 và BRCA2 có một chữ ký đột biến (mô hình thay thế các nu – Ts, Gs, Cs, As – trên khắp hệ gen) được biết trong di truyền học ung thư là “Signature 3.” Nhưng không phải tất cả các tế bào ung thư biểu hiện Chữ ký 3 đều có đột biến BRCA1 hoặc BRCA2. Vì thế, một số người xem xét Chữ ký 3 như là một dấu chuẩn sinh học cho “BRCAness”, một dấu hiệu của sự bất thường nói chung trong cơ chế sửa chữa DNA liên quan đến ung thư vú (cơ chế tái tổ hợp tương đồng, HR).
Câu hỏi là, còn cái gì có thể phá hoại quá trình tái tổ hợp tương đồng và tạo ra Chữ ký 3. Và dựa vào điều đó, Chữ ký 3 có thể thể hiện một vai trò trong lâm sàng ?
Để trả lời, một nhóm các tác giả từ nhiều quốc gia dẫn đầu bởi Paz Polak, Jaegil Kim, Lior Braunstein, và Gad Getz làm việc tại Broad Institute’s Cancer Program và Massachusetts General Hospital’s Center for Cancer Research; cùng William Foulkes tại đại học McGill đã phân tích lại các dữ liệu từ hơn 1000 mẫu ung thư thu bởi The Cancer Genome Atlas (TCGA). Phát hiện của họ được công bố trên Nature Genetics, ám chỉ rằng các chữ ký đột biến như là Chữ ký 3 có thể cung cấp một cách tiếp cận chính xác sử dụng một tập hợp các đột biến của toàn bộ khối u để xác định nguy cơ và đưa ra liệu pháp điều trị, thay vì chỉ tập trung vào một gen nhất định.
Trong số các khối u ung thư vú biểu hiện Chữ ký 3, các nhà khoa học phát hiện ra rằng:
- Các khối u với đột biến dòng mầm (do di truyền) hay dòng sinh dưỡng (do phát sinh) ở gen BRCA1 và BRCA2 là dương tính rõ ràng với Chữ ký 3. Điều này cũng thấy ở các khối u với đột biến dòng mầm ở gen PALB2, một gen hoạt động phối hợp với BRCA1 và BRCA2.
- Các bất thường ở gen ATM và CHEK2 (hai gen có vai trò cảnh báo tế bào về hư hại DNA, và có thể có những biến dị dòng mầm làm tăng nguy cơ ung thư vú) lại không có liên hệ gì với Chữ ký 3.
- Sự biểu hiện RAD51C (một gen khác cũng hợp tác với BRCA1/2) bị bất hoạt do chỉ thị ngoại gen ở một số khối u. Cơ chế làm mất khả năng tái tổ hợp tương đồng vẫn chưa được thừa nhận này phổ biến hơn nhiều trong các khối u ung thư vú BLBT từ những phụ nữ người Mỹ da màu so với những người phụ nữ người Mỹ da trắng, là nhóm có sự bất hoạt BRCA1 do di truyền ngoại sinh (được biết là một tác nhận tạo ra Chữ ký 3).
Và cái nào trong số các Chữ ký 3 sẽ được dùng trong lâm sàng? Nhóm nghiên cứu đã thấy rằng họ có thể kết hợp sự có mặt hoặc không có mặt của chữ ký trong các tế bào ung thư vú với dữ liệu để phân loại các đột biến BRCA1 và BRCA2 hiếm xem chúng có nguy hiểm hay không, một phát hiện mà họ cho rằng cần nghiên cứu sâu thêm. Các nhà nghiên cứu cũng gợi ý rằng Chữ ký 3 có thể sẽ là yếu tố để quyết định liệu pháp điều trị cho các phụ nữ mắc ung thư vú, hoặc giúp phát triển tương lai của các liệu pháp nhắm đích “BRCAness”.
Các cơ chế liên quan đến Chữ ký 3
Via: Searching for the “signature” causes of BRCAness in breast cancer by Tom Ulrich
Paper cited:
Polak P, Kim J, Braunstein L, Foulkes WD, Getz G, et al. A mutational signature reveals alterations underlying deficient homologous recombination repair in breast cancer. Nature Genetics. Published online August 21, 2017. DOI: 10.1038/ng.3934.
>> Đọc thêm:
Iceberg (biên dịch)
No Responses